DAP e Ibuprofeno oral a dosis altas

Abril 2018

Un problema cardiovascular temprano común de los prematuros es el ductus arterioso permeable (DAP) hemodinámicamente significativo. La utilidad del tratamiento activo y el momento y la modalidad de tratamiento del DAP han sido debatidos ¹.  El shunt ductal persistente puede causar sobrecirculación pulmonar, lo que aumenta el riesgo de displasia broncopulmonar; por el contrario, el shunt  puede causar hipoperfusión sistémica, lo que aumenta el riesgo de enterocolitis necrotizante, hemorragia intraventricular, insuficiencia renal y muerte^{2 - 4}.

Los fármacos antiinflamatorios no esteroidales junto con otros agentes farmacoterapéuticos se han utilizado para cerrar los DAPs a fin de prevenir tales complicaciones. Sin embargo, el tratamiento conservador del DAP sin el uso de agentes farmacoterapéuticos ha aumentado recientemente.^5,6 La hipótesis es que una gran proporción de los DAP que ocurren en neonatos prematuros se cerraría espontáneamente en los primeros días, lo que tendría un efecto mínimo en los outcomes o resultados clínicos .^5,7
Como resultado, se ha puesto énfasis en el tratamiento farmacoterapéutico dirigido (targeted) de PDA cuando el clínico lo considera hemodinámicamente significativo basándose en parámetros clínicos y ecocardiográficos⁷. Sin embargo, la falta de datos farmacocinéticos y farmacodinámicos sobre el uso de fármacos antinflamatorios no esteroidales en prematuros ha llevado a el uso de diferentes medicamentos en diferentes dosis y vías de administración.⁸ Las 2 opciones de tratamiento más comúnmente usadas son dosis estándar de ibuprofeno intravenoso e indometacina intravenosa.^8,9

La disponibilidad de diferentes opciones de manejo plantea un desafío para los neonatólogos al tomar decisiones de manejo basadas en evidencia después del diagnóstico de DAP  hemodinámicamente significativo. El dilema es si usar la farmacoterapia en todos los DAPs y si se toma una decisión de tratar el DAP  médicamente, cuál debería ser la opción ideal de la farmacoterapia.^{1, 7} Por lo tanto, se llevó a cabo una revisión sistemática integral y un metanálisis de la red bayesiana o trazado de mapa de probabilidades   (link)   para resumir la evidencia de estudios clínicos randomizados que comparan placebo, indometacina, ibuprofeno y paracetamol para el tratamiento de DAPs hemodinámicamente significativos en recién nacidos prematuros¹⁰.

Métodos

El protocolo del metanálisis de red está disponible en el Suplemento 1 y ha sido publicado^11,12. Este estudio cumple con las recomendaciones de la guía de la Sociedad Internacional para la Farmacoeconomía y outcomes de Investigación sobre Metanálisis de red y de la política de Items de Reportes Preferidos para Revisiones Sistemáticas y Meta - análisis para reporte de revisiones sistemáticas que incorporan el metaanálisis de la red de intervenciones del cuidado de la salud.^13,14 Las diferencias entre el protocolo y el artículo final se resumen en Suplemento 2.

Criterios de elegibilidad

Se incluyeron estudios si eran estudios clínicos randomizados que incluían prematuros con EG menor de 37 semanas al nacer o recién nacidos con bajo peso al nacer (< 2.500 g)  tratados con formulaciones intravenosas u orales de indometacina, ibuprofeno o paracetamol comparados con otro medicamento, placebo o ningún tratamiento para DAP hemodinámicamente significativo diagnosticado clínicamente o ecocardiográficamente durante el período neonatal (definido como < 28 días de vida; un glosario completo de abreviaturas y acrónimos, incluidas dosis y vías de medicamentos, aparece en Tabla 1 en Suplemento 3. Se excluyeron los estudios en los que se utilizó un medicamento de manera profiláctica (es decir, dentro de las primeras 24 horas de vida sin evidencia documentada clínica o ecocardiográfica de DAP hemodinámicamente significativo) o si la cirugía fue una modalidad de tratamiento primario.

14  outcomes se definieron a priori, que incluyeron 3 outcomes de efectividad y 11 eventos adversos (tabla).

El  outcome primario fue el cierre de DAP hemodinámicamente significativo dentro de 1 semana de la administración de la primera dosis de la intervención y definido ecocardiográficamente (como cierre físico de DAP o cambio de estado desde hemodinámicamente significativo a no significativo basado en parámetros definidos a priori) o clínicamente (desaparición de soplo cardíaco). Los otros 2 outcomes  de efectividad fueron :  necesidad de repetir la farmacoterapia y la ligadura quirúrgica.
Los eventos adversos fueron :   muerte a edad posmenstrual de 36 semanas o antes del alta hospitalaria,  enterocolitis necrotizane (≥ etapa 2 según criterios de Bell), displasia broncopulmonar (definida como uso de oxígeno a edad posmenstrual de 36 semanas), hemorragia intraventricular (cualquier grado según criterios de Papile) y oliguria (definida como diuresis < 1 ml / kg / h) .^15-17

Los 6  outcomes que no se incluyeron en la síntesis cuantitativa debido a la falta de datos suficientes fueron hemorragia intraventricular grave, leucomalacia periventricular, discapacidad del neurodesarrollo, perforación intestinal, hemorragia gastrointestinal y tiempo hasta alcanzar alimentación enteral completa (Tabla).

MEDLINE, Embase y Registro Central Cochrane de Estudios Controlados se buscaron electrónicamente desde el inicio hasta el 15 de agosto de 2015 y se actualizaron el 31 de diciembre de 2017, antes del análisis final de datos (Tabla 2 en Suplemento 3). Se buscaron detalles registrados de los estudios seleccionados en el US National Institutes of Health resource  (Http://www.clinicaltrials.gov) y en la Plataforma de Registro de Ensayos Clínicos Internacionales de la Organización Mundial de la Salud (http://www.who.int/ictrp/en/)  en los portales de búsqueda.
Se buscaron estudios relacionados adicionales desde comunicación personal con expertos en el campo, revisión de las listas de referencias de artículos relevantes, resúmenes y actas de congresos (Sociedad Europea de Investigación Pediátrica y sociedades académicas pediátricas de EE. UU. Desde 1990-2017). No hubo restricciones de idioma.

Selección del estudio y riesgo de sesgo

Los títulos, abstracts y texto completo recuperados fueron evaluados por 2 revisores independientes por duplicado (S.M., I.D.F., M.E.T., A.M.Z., Y.Z., B.S.) para evaluar su elegibilidad. El riesgo de sesgo para los estudios elegibles se evaluó de acuerdo con una versión modificada y validada de la herramienta de riesgo de sesgo de la Colaboración Cochrane por dos revisores independientes^18,19 (eFigure 1 y eText 1 en Suplemento 3).
La extracción de datos fue realizada por 6 revisores (S.M., I.D.F., M.E.T., A.M.Z., Y.Z., B.S.) usando una forma de extracción de datos estandarizada preespecificada y trabajando independientemente en pares y por duplicado. Las discrepancias se resolvieron mediante discusión o en consulta con un tercer revisor (S.M. o I.D.F.).

Síntesis y análisis de datos

Para cada outcome , se realizó un metanálisis inicial por pares usando un modelo de efectos aleatorios para cada comparación directa por pares seguido de un metanálisis de red de efectos randomizados bayesianos para comparar todas las intervenciones simultáneamente usando el método de Monte Carlo de la cadena de Markov^20,21  conducido bajo el supuesto de transitividad. ^22,23

La transitividad se definió como la suposición de que los estudios eran suficientemente similares en su distribución de los modificadores del efecto, de modo que las comparaciones indirectas podrían usarse como un método válido para comparar 2 opciones de tratamiento^22,23. La transitividad se evaluó comparando subjetivamente la distribución de la población. la intervención y las características metodológicas de los estudios. La consistencia de la suposición entre las fuentes combinadas de evidencia en la red se evaluó primero globalmente para toda la red utilizando el modelo de interacción de diseño ~ tratamiento, y luego localmente para cada comparación de tratamiento usando el modelo de no despliegue.^24-26

Se calculó la superficie promedio bajo la curva de clasificación acumulativa (SUCRA) para cada intervención. Con base en los valores SUCRA promedios, se generaron mapas de calor para reconocer de manera eficiente cuáles eran las mejores y las peores intervenciones para cada resultado.²⁷   Tanto para el metaanálisis como para el metanálisis de red, se usaron modelos jerárquicos bayesianos con previos no informativos asignados a todos los parámetros del modelo.

Para cada metanálisis, la estadística I² se utilizó para evaluar la heterogeneidad de los estudios ¹⁸. En el metaanálisis de la red, se asumió una heterogeneidad común dentro de la red porque los tratamientos eran de naturaleza similar. Se utilizó una serie de 100.000 simulaciones para permitir convergencia menor, y después del raleo de 10 y descartando las primeras 20.000 simulaciones, se produjeron las salidas. La convergencia del modelo se evaluó sobre la base de las pruebas de diagnóstico de Gelman y Rubin.²⁸

Se calcularon los odds ratio (OR) y el 95% de intervalos creíbles (95% CrIs) a partir de las medianas y los percentiles 2. y 97.5 de las distribuciones posteriores en las simulaciones . La diferencia de riesgo absoluto de la red se calculó a partir de las estimaciones OR de la red utilizando un riesgo de control asumido que se derivó dividiendo el número total de eventos por el número total de niños en los grupos de control de la red^18,29.

 

Sensibilidad de red y análisis de meta-regresión

Las siguientes fuentes potenciales de heterogeneidad se identificaron a priori  : edad gestacional, peso al nacer, diferentes dosis de las intervenciones, edad en el momento de la administración de la primera dosis de la intervención, hallazgos ecocardiográficos y riesgo de sesgo. El riesgo general de sesgo para cada estudio se evaluó tomando el promedio de los 3 ítems de riesgo más importantes de sesgo identificados por consenso de expertos (es decir, generación de secuencia, ocultamiento de la asignación y cegamiento) .³⁰

Se realizaron análisis de sensibilidad para todos los outcomes, incluyendo solamente los estudios de alta calidad (aquellos con bajo riesgo y probablemente bajo riesgo de sesgo). Cuando al menos 10 estudios estaban disponibles, la metaregresión de red se realizó asumiendo un coeficiente fijo común entre las comparaciones para explorar el efecto de la edad gestacional, peso al nacer, edad de inicio del tratamiento y año de publicación sobre los outcomes clínicos más importantes (es decir, cierre del DAP, necesidad de repetir la farmacoterapia, mortalidad y enterocolitis necrosante). Todos los análisis se realizaron utilizando WinBUGS versión 1.4.3 y OpenBUGS versión 3.2.3 revisión 1012 (Unidad de bioestadística MRC), NetMetaXL, GeMTCGUI y RStudio software.^31-33 El modelo de diseño por tratamiento se realizó en Stata versión 15 (StataCorp) utilizando el comando de red .³⁴

 

Evaluación de la calidad de la evidencia

 

La calidad de la evidencia para cada estimación de efectos directos, indirectos y de red se evaluó para los outcomes primarios y secundarios principales de acuerdo con el método GRADE (Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation) para el metanálisis de redes.^35,36 La calidad La evidencia de las estimaciones directas comenzó como alta y se redujo a moderada, baja o muy baja en función del riesgo de sesgo, imprecisión, heterogeneidad, indirecta y sesgo de publicación.³⁵
El sesgo de publicación se evaluó mediante la inspección visual de la asimetría en las gráficas en embudo. La calidad de la evidencia para las estimaciones de los efectos indirectos y de red se calculó a partir de las estimaciones directas evaluando cada comparación indirecta de la geometría de la red, la evaluación cualitativa de intransitividad y la evaluación cuantitativa de la incoherencia en función de la prueba de inconsistencia.³⁶

 

 

Resultados

 

Entre los 1.201 registros recuperados, 68 estudios clínicos randomizados cumplieron los criterios de inclusión e incluyeron 4.802 recién nacidos prematuros. Los detalles con respecto a la selección del estudio aparecen en el diagrama de flujo (Figura 1).  

 

Figure 1. Literature Search and Study Selection FlowDiagram

 

9  estudios se excluyeron después de la selección de texto completo (eTable 3 en Suplemento 3). Las características clínicas y metodológicas de los estudios incluidos aparecen en Tabla 4 del Suplemento 3.^37-104 Los estudios se publicaron entre 1980 y 2017.    61  de los 68 estudios se publicaron en inglés. El resto se publicó en polaco, turco, persa, español, coreano, chino y francés^{37,38,54,57,68,70,72}.     Se utilizaron 14  variaciones diferentes de indometacina, ibuprofeno o acetaminofeno como modalidades de tratamiento en todo el estudio.  Las variaciones incluyeron diferencias en vía de administración (intravenosa u oral), dosis de medicación (dosis estándar, dosis alta, curso prolongado), método de administración (dosis en bolo, infusión continua) y cointervenciones (uso concomitante de furosemida, dopamina o infusión de indometacina guiada por ecocardiografía).
La dosis de indometacina intravenosa se definió como 0.1 a 0.3 mg / kg administrados por vía intravenosa cada 12 a 24 horas por un total de 3 dosis. Una dosis estándar de ibuprofeno se definió como 10 mg / kg seguido de 5 mg / kg administrados cada 12 a 24 horas por un total de 3 dosis (administraciones intravenosa y oral). Una dosis alta de ibuprofeno se definió como 15 a 20 mg / kg seguido de 7.5 a 10 mg / kg administrados cada 12 a 24 horas por un total de 3 dosis (administraciones intravenosa y oral). Las definiciones detalladas de las diferentes dosis y métodos de administración de medicamentos aparecen en tabla 1 del Suplemento 3.

Un estudio utilizó aspirina para el tratamiento de DAP.⁹⁵ Este estudio se excluyó del análisis debido a la falta de relevancia en el contexto actual. La indometacina intravenosa fue la intervención más utilizada (en 38 estudios), seguida de dosis estándar de ibuprofeno intravenoso (utilizado en 23 estudios) e ibuprofeno oral (utilizado en 21 estudios). El paracetamol oral se utilizó en 5 estudios y se usaron dosis más altas de ibuprofeno intravenoso y oral en 1 y 3 estudios respectivamente (tabla 4 en el Suplemento 3).
Los criterios para DAP hemodinámicamente significativo variaron entre los estudios y aparecen en tabla 4 del Suplemento 3. Un diámetro de DAP de más de 1.5 mm y una razón de 1.4 o mayor para aurícula izquierda respecto a raíz aórtica fueron los 2 criterios ecocardiográficos más utilizados para definir DAP  hemodinámicamente significativo (eTable 4 en el Suplemento 3).

16  estudios mostraron un bajo riesgo de sesgo (eFigure 2 en Suplemento 3).   28  estudios tenían un riesgo de sesgo que se consideró probablemente bajo, mientras que 21 estudios tenían un riesgo de sesgo que se consideró probablemente alto. 3 estudios no informaron ninguna generación de secuencia, ocultación de la asignación o cegamiento y, por lo tanto, se consideró que tenían un alto riesgo de sesgo (Figuras 2 y 3 en el Suplemento 3).

 

Diagramas de red
 

Las comparaciones cara a cara entre las diferentes opciones terapéuticas se representaron como gráficos de red para cada resultado (Figuras 2, 3, 4 y 5). En las figuras, (1) cada nodo indica una modalidad de tratamiento y se dimensiona proporcionalmente al número de neonatos que recibieron la modalidad de tratamiento y (2) cada línea que conecta 2 nodos indica una comparación directa entre 2 modalidades. El grosor de cada línea es proporcional al número de estudios que comparan directamente las 2 modalidades.
Los criterios para DAP hemodinámicamente significativo variaron entre los estudios y aparecen en tabla 4 del Suplemento 3. Un diámetro de DAP de más de 1.5 mm y una relación de 1,4 o mayor para aurícula izquierda y raíz aórtica fueron las 2 más utilizadas. Las variaciones poco usadas de Indometacina se condensaron en un único nodo llamado otros tipos de indometacina para hacer que los resultados sean más relevantes en el contexto clínico actual (tabla 1 en Suplemento 3). Del mismo modo,  placebo o ningún tratamiento se combinaron en un solo nodo. Por lo tanto, el metanálisis de la red final se realizó con 10 nodos, cada uno de los cuales representa una modalidad de tratamiento (Figuras 2, 3, 4 y 5).

 

Figura 2.-  Diagramas de red para cierre de DAP y necesidad de repetir la farmacoterapia

 

Figura 1.- Estos 2 outcomes para tratamiento del DAP hemodinámicamente significativo se evaluaron en el metanálisis de red bayesiana.

Cada nodo indica una modalidad de tratamiento y su tamaño es proporcional al número de prematuros que recibieron la modalidad de tratamiento. Cada línea que conecta 2 nodos indica una comparación directa entre 2 modalidades y el grosor de cada una es proporcional

al número de estudios que comparan directamente las 2 modalidades.

Las variaciones de indometacina utilizadas con poca frecuencia se condensaron en un solo nodo denominado indometacina- tipos.

Una dosis estándar de ibuprofeno es 10 mg / kg seguido de 5 mg / kg cada 12 a 24 horas por un total de 3 dosis.

Una dosis alta de ibuprofeno es 15 a 20 mg / kg seguido de 7.5 a 10 mg / kg cada 12 a 24 horas por un total de 3 dosis.

 

Figure 3.- Network Plots for Surgical Patent Ductus Arteriosus Ligation and Neonatal Mortality

 

Figure 4.-  Network Plots for Necrotizing Enterocolitis and Bronchopulmonary Dysplasia

 

Figure 5.-  Network Plots for Intraventricular Hemorrhage and Oliguria

 

Cierre de DAP , necesidad de repetir farmacoterapia y Ligadura quirurgica

 

Un total de 60 estudios que incluyeron 4.256 neonatos reportaron el outcome primario. La tasa global de cierre del DAP fue 67,4% (2.867 de 4.256 neonatos) en todos los estudios combinados y 38% en el grupo placebo o sin tratamiento.Una dosis alta de ibuprofeno oral se asoció con una probabilidad significativamente mayor de cierre del DAP comparada con una dosis estándar de ibuprofeno intravenoso ( OR, 3.59; 95% CrI, 1.64-8.17; diferencia de riesgo absoluto, 199 [95% CrI, 95-258] más por 1.000 RN) y una dosis estándar de indometacina intravenosa (OR, 2.35 [95% CrI, 1.08-5.31] ], diferencia de riesgo absoluta, 124 [95% CrI, 14-188] más por cada 1.000 RN ) (Figura 6A; eTables 5-6, eFigures 4-5, y eText 2 en Suplemento 3).

 

 

Figura 6 A.-    Los datos no etiquetados en los recuadros son odds ratios (OR) e intervalos creíbles al 95% (CrIs). Un OR > 1 sugiere que el tratamiento superior izquierdo está asociado con mayor probabilidad de tener el outcome de interés versus al tratamiento inferior derecho correspondiente y lo contrario es cierto para un OR < 1. SUCRA, superficie debajo de la curva de clasificación acumulativa.

^a P <.05 indica una inconsistencia estadísticamente significativa entre el directo y el indirecto estimaciones en la red evaluadas por el modelo de interacción diseño × tratamiento.
 

 

En comparación con una dosis estándar de ibuprofeno intravenoso, las siguientes se asociaron con una probabilidad significativamente mayor de cierre del DAP : una dosis alta de ibuprofeno intravenoso (OR, 3.68 [95% CrI, 1.09-14.59]; diferencia de riesgo absoluto, 201 [95% CrI, 18-281] más por 1.000 RN ), paracetamol oral (OR, 2.93 [95% CrI, 1.53-5.62]; diferencia de riesgo absoluto, 177 [95% CrI, 83-236] más por 1.000 RN )  y dosis estándar de ibuprofeno oral (OR, 2.22 [95% CrI, 1.44-3.40]; diferencia de riesgo absoluto, 142 [95% CrI, 72-194] más por 1000 RN o recien nacidos) (Figura 6A).

La OR de la red para cada posible comparación para los 8 outcomes junto con sus valores medios de SUCRA y rangos medios aparece en las Figuras 6, 7, 8 y 9. En base a los valores SUCRA promedios, una alta dosis de ibuprofeno oral se clasificó como la mejor opción de tratamiento  para cierre de PDA (SUCRA media, 0.89 [DE, 0,12]) y para reducir la ligadura quirúrgica de DAP  (SUCRA media, 0.98 [DE, 0,08]). En términos de reducir la necesidad de repetir la farmacoterapia, una alta dosis de ibuprofeno intravenoso (media SUCRA, 0.83 [SD, 0.24])  y paracetamol oral (media SUCRA, 0,82 [DE, 0,15]) se clasificaron como las mejores (figura 6B; eTables 5-10 y eFigures 4-9 en el Suplemento 3).

.

Eventos adversos

 

La mortalidad neonatal se informó en 46 estudios (3.329 niños). La incidencia de muerte fue 11.9% en todos los estudios y 17.4% en grupo con placebo o sin tratamiento. Aunque una dosis estándar de ibuprofeno oral se clasificó mejor en términos de prevención de mortalidad (SUCRA media, 0.71 [DE, 0.20]), no hubo diferencias estadísticamente significativas entre ninguna de las modalidades de tratamiento en la red en relación con la mortalidad neonatal (Figura 7B; eTables 11-12 y eFigures 10-11 en Suplemento 3).

La incidencia de enterocolitis necrosante se informó en 45 estudios (3.371 niños). La incidencia global de enterocolitis necrosante fue 8.7% y  6.5% en el grupo con placebo o sin tratamiento. La infusión continua de ibuprofeno intravenoso (SUCRA media, 0.81 [DE, 0.24]) se asoció con la incidencia más baja de enterocolitis necrotizante (figura 8A; eTables 13-14 y eFigura 12-13 en suplemento 3).

Una dosis estándar de ibuprofeno intravenoso (media SUCRA, 0.42 [SD, 0.14]) y una dosis alta de ibuprofeno intravenoso (media SUCRA, 0.30 [SD, 0.31]) y una dosis estándar de indometacina intravenosa (media SUCRA, 0.21 [DE, 0.11] ])  tuvieron un ranking peor que placebo o ningún tratamiento (media SUCRA, 0.50 [SD, 0.19]) en términos de incidencia de enterocolitis necrosante; sin embargo, las diferencias en las estimaciones de sus efectos no alcanzaron significación estadística (Figura 8A).
Una dosis estándar de ibuprofeno oral se asoció con la incidencia más baja de displasia broncopulmonar (media SUCRA, 0.87 [DE, 0.13]; Figura 8B). Una dosis alta de ibuprofeno intravenoso se asoció con la incidencia más baja de hemorragia intraventricular (SUCRA media, 0.73 [DE, 0.31]; Figura 9A).

Una infusión continua de ibuprofeno intravenoso se asoció con la incidencia más baja de oliguria (media SUCRA, 0.90 [DE, 0.18]; figura 9B) (tablas 15-20 y figuras 14-19 en suplemento 3).

 

Mapas de calor que representan la jerarquía de las 10 modalidades de tratamiento según la medida de los valores promedio de SUCRA en los 8 outcomes aparecen en la Figura 10. Debido a la escasez de datos, no se realizó la síntesis cuantitativa en los resultados restantes definidos a priori (Tabla).

 

 

Figura 10.-  Mapas de calor de 10 modalidades de tratamiento estudiadas en prematuros con DAP hemodinámicamente significativo para 8 resultados

 

 

 

 

Evaluación de la calidad de la evidencia

 

Para el outcome primario del cierre de DAP hubo 17 comparaciones directas y 45 posibles comparaciones en la red. Usando los métodos de evaluación de GRADE, la calidad de la evidencia para 6 comparaciones fue juzgada de alta calidad, 14 de calidad moderada, 20 de baja calidad y 5 de muy baja calidad (Tabla 5 en el Suplemento 3). La calidad de la evidencia para una serie de comparaciones de outcomes secundarios (especialmente eventos adversos) se calificó como baja o muy baja debido a las estimaciones de efectos imprecisos como lo evidencian los 95% CrIs (eTables 7, 9, 11, 13, 15, 17, 19 en Suplemento 3). Para la evaluación global de la inconsistencia de la red utilizando el modelo de interacción diseño ~ ~ tratamiento, solo el cálculo del efecto de la red de oliguria mostró una inconsistencia significativa (P = 0,03; Figura 9B).

 

Análisis de Sensibilidad

 

Los análisis de sensibilidad para los outcomes solo se realizaron para los estudios de alta calidad (Figura 10; eTables 21-36 y eFiguras 20-27 en Suplemento 3). Una dosis alta de ibuprofeno oral sigue siendo la mejor opción de tratamiento para cierre de DAP (SUCRA media, 0.88 [DE, 0,15]) y reducción de la ligadura quirúrgica (media SUCRA, 0.97 [DE, 0,09]) (tablas 22 y 26 en suplemento 3). ) También emergió como el tratamiento mejor clasificado para prevenir la enterocolitis necrotizante (media SUCRA, 0.97 [DE, 0.09]) versus una infusión intravenosa continua de ibuprofeno (SUCRA media, 0.74 [DE, 0.19]) (tabla 30 en suplemento 3).
 

En el análisis de metarregresión que explora los efectos de las posibles fuentes de heterogeneidad, tales como edad gestacional, peso al nacer y año de publicación, una dosis alta de ibuprofeno oral siguió siendo el tratamiento mejor clasificado para el cierre de DAP (eTables 37-44 y eText 3 en Suplemento 3). Incluso después de controlar para potenciales modificadores del efecto, una dosis alta de ibuprofeno oral aún tenía una probabilidad significativamente mayor de cierre de PDA en comparación con dosis estándar de ibuprofeno intravenoso e indometacina intravenosa (tabla 37 en Suplemento 3).

En este metanálisis de red, se encontró que una dosis alta de ibuprofeno oral se asociaba con las mejores probabilidades de cierre de DAP hemodinámicamente significativo entre todas las opciones farmacológicas disponibles. La calidad de la evidencia fue alta o moderada en 20 de las 45 comparaciones para el outcome primario, mientras que fue uniformemente menor para la mayoría de los outcomes secundarios a la luz de la imprecisión resultante de un 95% de CrI amplio en el metanálisis de red.
El manejo del DAP ha evolucionado durante las últimas 4 décadas desde requerir cierre profiláctico utilizando farmacoterapia o intervención quirúrgica hasta la era actual en la cual es posible usar estrategias de tratamiento más conservadoras.^1,7 Las estrategias de tratamiento conservador han variado desde farmacoterapia dirigida (basada en criterios ecocardiográficos o clínicos para hemodinamia significativa) a ningún tratamiento DAP combinado con cointervenciones tales como la restricción de líquidos y los ajustes del ventilador. ⁷ 

A pesar del peor ranking en términos de cierre del DAP, el placebo o ningún tratamiento no se asoció con una mayor probabilidad de muerte, enterocolitis necrotizante o hemorragia intraventricular en comparación con cualquier otra modalidad de tratamiento. Esto plantea la pregunta de si el cierre farmacológico activo de DAP hemodinámicamente significativo necesariamente mejora los outcomes clínicos. Con un énfasis creciente en el manejo conservador de DAP , estos resultados pueden alentar a los investigadores a revisar los estudios controlados con placebo versus opciones farmacoterapéuticas más nuevas.^1,5

El tratamiento dirigido del DAP se ha convertido en el enfoque preferido; por lo tanto, la pregunta de la elección de la farmacoterapia se ha vuelto más importante^7,9. Varias revisiones sistemáticas Cochrane de esudios clínicos randomizados han proporcionado comparaciones cara a cara de las diversas opciones de tratamiento. Llegaron a la conclusión de que el ibuprofeno era tan efectivo como la indometacina para el cierre del DAP, mientras que el primero reducía el riesgo de enterocolitis necrotizante e insuficiencia renal transitoria.¹⁰⁵    No hubo evidencia suficiente para sugerir alguna de las variaciones en el tratamiento con una dosis estándar de indometacina.¹⁰⁶ Se encontró que el paracetamol oral es tan eficaz como el ibuprofeno oral para cierre de DAP en base a solo 2 estudios clínicos aleatorios no enmascarados.¹⁰⁷

Sin embargo, ninguna de las revisiones realizó una comparación en profundidad de las diferentes dosis y modos de administración de los diferentes medicamentos. Con respecto a las comparaciones de tratamiento múltiple, solo 1 metanálisis de red¹⁰⁸ comparó indometacina intravenosa, ibuprofeno intravenoso y placebo para DAP hemodinámicamente significativo pero no incluyó evidencia de paracetamol.   El paracetamol  oral ha surgido recientemente como una nueva opción de tratamiento como también dosis más altas de ibuprofeno oral.^107,109 El uso de un marco de metaanálisis de red ha permitido comparaciones entre las modalidades de tratamiento de DAP actualmente utilizadas, lo que ha aumentado el poder estadístico al aprovechar las ventajas directas e indirectas de comparaciones de tratamientos.

En este metanálisis de red, una dosis alta de ibuprofeno oral (15-20 mg / kg seguido de 7.5-10.0 mg / kg cada 12-24 horas para un total de 3 dosis) se asoció con una probabilidad significativamente mayor de cierre del DAP que 2 de las formas más ampliamente usadas de farmacoterapia (es decir, dosis estándar de ibuprofeno intravenoso e indometacina intravenosa). La dosis de ibuprofeno que se usa tradicionalmente (10 mg / kg, 5 mg / kg y 5 mg / kg, cada una administrada a intervalos de 24 horas) se basa en datos farmacocinéticos antiguos obtenidos de las experiencias de recién nacidos prematuros.¹¹⁰ Estudios farmacocinéticos más recientes han demostrado beneficios de uso de dosis más altas .¹¹¹ En un estudio doble ciego de búsqueda de dosis , Desfrere et al.¹¹² demostraron que entre los prematuros con edad gestacional menor de 27 semanas, la dosis mínima efectiva estimada de 20 mg / kg, 10mg / kg y 10mg / kg tenía una probabilidad de éxito estimada más alta (54.8% ; 95% CrI, 22% - 84%) comparada con la dosis convencional (30.6%; 95% CrI, 13% -56%).
Los resultados de este metanálisis de red son consistentes con los datos farmacocinéticos anteriores. Además de la alta dosis de ibuprofeno oral, el Paracetamol  oral también ocupó un ranking alto en todos los resultados de efectividad, lo que sugiere que podría ser una alternativa al ibuprofeno intravenoso y la indometacina intravenosa para el cierre de DAP hemodinámicamente significativo.

Por el contrario, la dosis estándar de ibuprofeno intravenoso generalmente se clasificó justo por encima del placebo en todos los resultados de efectividad, lo que sugiere que su dosis intravenosa estándar puede ser ineficaz para lograr el cierre del DAP más allá de los primeros pocos días de vida. En la revisión Cochrane 2015, ¹⁰⁵  el ibuprofeno intravenoso fue significativamente menos eficaz que el ibuprofeno oral (riesgo relativo, 0.37; intervalo de confianza del 95%, 0.23-0.61) para lograr el cierre del DAP. Se observaron hallazgos similares en este metanálisis de red en el cual la formulación intravenosa se ubicó por debajo de la formulación oral en la mayoría de los outcomes. Aunque este hallazgo puede parecer contradictorio, los datos farmacocinéticos disponibles respaldan esta observación.¹¹³ Pacifici¹¹⁴ postuló que una tasa de absorción más lenta junto con una vida media  más prolongada prolonga el tiempo de contacto con el DAP, lo que causa una mayor capacidad de respuesta al ibuprofeno oral en comparación con la formulación intravenosa.

A pesar de la evidencia farmacocinética spoportante , los médicos a menudo han sido reacios a usar formulaciones orales de ibuprofeno debido a preocupaciones sobre la enterocolitis necrotizante.¹¹⁵   En este metaanálisis de red, una dosis alta de ibuprofeno oral no se asoció con una mayor incidencia de enterocolitis necrotizante (Figura 8A) . En el análisis de sensibilidad de los estudios de alta calidad (figura 10B), el ibuprofeno oral en dosis altas se asoció con la mejor probabilidad acumulada para prevenir enterocolitis necrosante, lo que sugiere que el DAP hemodinámicamente significativo en sí mismo es probablemente un factor de riesgo significativo para la enterocolitis necrosante y su cierre con éxito cuando es hemodinámicamente significativo puede reducir a la vez el riesgo de enterocolitis necrosante.²

A pesar de clasificar en un ranking más bajo que una dosis alta de ibuprofeno oral entre los outcomes de efectividad, una dosis estándar de ibuprofeno oral se clasificó como el mejor tratamiento para prevenir la muerte (Figura 10). Esta aparente paradoja en los resultados del metaanálisis de la red probablemente fue un artefacto debido a la imprecisión sustancial en las estimaciones del efecto para los outcomes secundarios como lo demuestran los CrI del 95% amplios  de las estadísticas de ranking (Figura 7B).

No se observaron diferencias estadísticamente significativas en las tasas de mortalidad con ninguna de las intervenciones basadas en la evidencia disponible, lo que sugiere que el cierre farmacológico activo de un DAP hemodinámicamente significativo puede no estar asociado con una menor mortalidad en recién nacidos prematuros.

Las probabilidades de alto ranking general  en todos los outcomes sugieren que las dosis altas y estándar de ibuprofeno oral y acetaminofén oral podrían ser alternativas efectivas a los regímenes estándar de ibuprofeno intravenoso e indometacina intravenosa actualmente utilizados para cerrar un DAP hemodinámicamente significativo (Figura 10).

Se necesitan estudios clínicos aleatorizados bien diseñados con tamaños de muestra óptimos para detectar diferencias clínicamente importantes en efectividad y seguridad con dichos medicamentos para confirmar o refutar la validez de los resultados del metanálisis de red.

Limitaciones

Este estudio tiene varias limitaciones :

En primer lugar, este metaanálisis de la red se basó en el supuesto de transitividad, que a su vez se basaba en la suposición de que las características de población e intervención eran en gran medida similares a lo largo de los estudios. Esta suposición de transitividad podría haberse violado debido a la variación en  edad gestacional, peso al nacer, momento del tratamiento o cointervenciones asociadas, que han cambiado durante las últimas 4 décadas. Esto se tuvo en cuenta en el análisis de metarregresión llevado a cabo para los resultados más importantes y controlando para modificadores del efecto.

En segundo lugar, el ranking de clasificación de las intervenciones se basó en los valores SUCRA promedios, lo que no implica necesariamente que una intervención de mayor rango fuera estadísticamente significativamente mejor que una intervención de menor rango. Además de los rangos absolutos, la dispersión alrededor de los ranking estadísticos y las diferencias absolutas de riesgo entre las intervenciones se deben tener en cuenta al elegir una opción farmacoterapéutica para el tratamiento del DAP hemodinámicamente significativo.

En tercer lugar, el tamaño de muestra limitado resultó en una imprecisión sustancial en las estimaciones del efecto para varios outcomes secundarios en los análisis primarios, así como tambien en muchos de los análisis restringidos a los estudios de mayor calidad, lo que impide la derivación de inferencias significativas. Los outcomes clínicos (tales como enterocolitis necrotizante, displasia broncopulmonar, hemorragia intraventricular y mortalidad) más allá del cierre inmediato del DAP deben ser explorados en estudios futuros.

Conclusiones

Una dosis alta de ibuprofeno oral se asoció con una mayor probabilidad de cierre de DAP hemodinámicamente significativo  versus dosis estándar de ibuprofeno intravenoso o indometacina intravenosa.

Placebo o ningún tratamiento no cambió significativamente la probabilidad de mortalidad, enterocolitis necrotizante o hemorragia intraventricular.