Sexo ambiguo - Caso clínico

Septiembre 2020

 

 

Premature Baby Girl with Ambiguous Genitalia


Stephanie S. Crossen

 

The Case


Niña de 53 días de edad y 27 semanas de gestación presenta genitales que han llegado a ser ambiguos durante las semanas previas. (Figura 1).

 

 

Historias Prenatal y al Nacer

  • Madre de 21 años    G2P0010 (hora G2P0111) .

  • Estimated gestational age at birth: 27 4/7 weeks.

  • Delivered via cesarean delivery due to severe maternal re-eclampsia.

  • Mother on magnesium sulfate before delivery.

  • Pregnancy also complicated by maternal substance use and intrauterine growth restriction.

  • Prenatal laboratory results:

    • Blood type: O +

    • Antibody screen: negative

    • Hepatitis B surface antigen: negative

    • HIV: negative

    • Rubella: immune

    • Gonococcus/Chlamydia trachomatis negative

    • Rapid plasma reagin: unknown

    • Group B streptococcus: unknown

  • Reanimación

    • Apgar scores of 2, 5, and 7 at 1, 5, and 10 minutes, respectively.

    • Given positive pressure ventilation for 1 minute, bringing the heart rate from undetectable to 70s.

    • Intubated at 90 seconds. Heart rate above 100 after several minutes of ventilation.

    • Umbilical arterial catheter and umbilical venous catheter lines placed.

    • Surfactant given at 20 minutes after birth.


Presentación del Caso
 

Evolución complicada en Ucin lo que incluye :

  • Sindrome distrés respiratorio que requirió 4 dosis de surfactante

  • Hemorragia pulmonar.

  • Períodos de ventilación convencional y de alta frecuencia oscilatoria.

  • Pausas de apnea intermitente / bradicardia  tratadas con cafeína .

  • Grade II intraventricular hemorrhage diagnosed in first week after birth.

  • Bilateral retinopathy of prematurity.

  • Anemia and thrombocytopenia requiring several transfusions.

  • Repeat evaluations for necrotizing enterocolitis requiring setbacks in tube feeding.

  • Intermittent feeding intolerance and coffee ground residuals.

  • Direct hyperbilirubinemia presumed secondary to total parenteral nutrition cholestasis.

  • Intravenous antibiotic course for treatment of staphylococcal neck abscess.

 

Progresión del caso

  • Signos vitales

    • Temperature: 37.4°C

    • Heart rate: 157 beats per minute

    • Respiratory rate: 55 breaths per minute

    • Blood pressure: 77/48 mm Hg

  • Oxygen saturation: 97% on 2 L/minute of 21% fraction of inspired oxygen

  • Weight: 1.4 kg (less than 3rd for % of age)

  • Length: 36 cm (less than 3rd for % of age)

  • Head circumference: 26.5 cm (less than 3rd for % of age)


Examen físico

  • General:

    • Small premature infant with limited subcutaneous fat.

    • Awake and alert on examination.

  • Skin:

    • Pink and warm throughout.

    • No rashes, lesions, jaundice, petechiae, or birthmarks.

  • Head, Neck, Eyes, Ears, Nose, and Throat:

    • Anterior fontanel open, soft, and flat.

    • No apparent dysmorphology aside from mildly downslanting palpebral fissures.

    • Nares patent. Intact palate.

    • Ears normal and symmetric in shape and position.

  • Respiratory:

    • Breath sounds equal and clear bilaterally.

    • No wheeze, crackles, or rhonchi.

    • Normal work of breathing without distress.

  • Cardiovascular:

    • Quiet precordium, normal S1 and S2, regular rate and rhythm, and no murmur.

    • Capillary refill less than 3 seconds, pulses 2 + bilaterally in upper and lower extremities.

  • Abdomen:

    • Soft, rounded, and nontender.

    • No palpable mass or hepatosplenomegaly.

    • Normal bowel tones.

  • Genitourinary:

    • Leve a moderada clitoromegalia con labios mayores alargados

    • Labio derecho especialmente firme con posibilidad de pequeña masa.

    • Normal labia minora and urethral opening.

    • Anus appears normal and patent.

  • Musculoskeletal:

    • Extremities well formed with full range of motion.

    • Back without defect. Hips without click or clunk.

  • Neurologico:

    • Symmetric and spontaneous movements of all extremities.

    • Normal neuromuscular tone and behavior for gestational age. Suck reflex intact.

 

Laboratorio a los 52  días postnatal

  • Sodium: 141 mmol/L

  • Potassium: 3.6 mmol/L

  • Chloride: 110 mmol/L

  • Bicarbonate: 23 mmol/L

  • Blood urea nitrogen: 5 mg/dL

  • Creatinine: 0.29 mg/dL

  • Glucose: 78 mg/dL

  • Calcium: 8.6 mg/dL

  • Magnesium: 2.6 mg/dL

  • Phosphorous: 5.7 mg/dL

  • Aspartate aminotransferase: 100 U/L

  • Alanine aminotransferase: 41 U/L

  • Alkaline phosphatase: 368 U/L

  • Total bilirubin: 4.5 mg/dL

  • Direct bilirubin: 3.7 mg/dL

  • Total protein: 3.2 g/dL

  • Albumin: 1.9 g/dL

  • Newborn screens: Normal except low T4 on first two, which normalized on third.


Progresión del caso


Se interconsultó a endocrinología y recomendó cariotipo y ecografía pélvica y labial para evaluar útero y gónadas intrapélvicas o intralabiales. El cariotipo fué 46 XX y la ecografía reveló útero y gónadas pélvicas bilaterales. Es de destacar que la gónada derecha medía 1,8 x 1,2 x 1,4 cm y tenía varios folículos visibles, mientras que la izquierda medía 0,8 x 0,5 x 0,3 cm con un solo folículo diminuto. No se visualizaron gónadas u otras masas en los labios.
El estado clínico del paciente se deterioró con aparición de sepsis, y cuando los niveles de cortisol iniciales volvieron a bajar a 2.8 y 4.2 mcg / dL (repetidos con 2 días de diferencia), se tomó la decisión de tratar empíricamente con hidrocortisona.

 

Después de la estabilización clínica, se redujeron gradualmente los esteroides y, 2 semanas después, se realizaron pruebas más extensas con una prueba de estimulación con corticotropina y niveles posestimulación de múltiples hormonas.

  • Precorticotropin stimulation at 93 days after birth:

    • Cortisol: 4.2 mcg/dL

  • Postcorticotropin stimulation at 93 days after birth:

    • Cortisol: 56.3 mcg/dL

    • 17-hidroxi progesterone: 233 ng/dL

    • 11-deoxicortisol: 69 ng/dL

    • Dehidroepiandrosterona (DHEA): 1,280 ng/dL

    • DHEA-S: 54 mcg/dL

    • Testosterona: 58 ng/dL

    • Estradiol: 107 pg/mL

Valores de laboratorio obtenido a los 100 días postnacimiento :

  • Hormona Folículo - estimulate  (FSH): 8.5 mIU/mL    (normal niña , 0.24–14.2; normal prepubertad , 1.0–4.2)

  • Hormona Luteinizante  (LH) :  8.6 mIU/mL   (normal niña , 0.02–7.0; normal prepubertad , 0.02–0.3)

Valores de Laboratorio obtenido a los 117 días postnacimiento :

  • Testosterona : 58 ng/dL


Diagnóstico diferencial

  • Genitales ambiguos en niña con Cariotipo 46 XX , 1 útero y Gónadas pélvicas.

    • Exceso de Andrógenos debido a hiperplasia adrenal congénita (CAH)

    • Deficiencia de 21a-hydroxylase deficiency  (95% of CAH)

    • Otras deficiencias enzimáticas (ej, 11b-hydroxylase, 17a-hydroxylase, 3b-hydroxysteroid dehydrogenase, or oxidoreductase)

    • Exceso de Andrógenos de etiología no - CAH  (ej, deficiencia de aromatasa )

    • Proceso Primario de virilización materna  (eg, luteoma del embarazo)

    • Desarrollo anormal de ovario  (ej,  trastorno ovotesticular del desarrollo sexual)


Dianóstico actual

 

Trastorno ovotesticular del desarrollo sexual versus deficiencia de oxidorreductasa
 

Los datos de laboratorio y de imagen en este caso permitieron un estrechamiento sistemático del diagnóstico diferencial, aunque el defecto específico en el trabajo diagnóstico no se ha establecido definitivamente.  Comenzamos con genitales ambiguos, que podrían representar a un niño varón subvirilizado, una niña virilizada o un niño con un trastorno de los cromosomas sexuales del desarrollo sexual (DSD), como disgenesia gonadal mixta 45X / 46XY o mosaicismo 46XX / 46XY.   La obtención del cariotipo estrechó nuestras posibilidades a DSD 46XX.


La causa más común de producción excesiva de andrógenos y virilización resultante en las niñas es la Hiperplasia adrenal congénita  (CAH)  debida a la deficiencia de 21a-hidroxilasa.  (Figura 2)

 

                                                                          XX + virilización por Hiperplasia Adrenal Congénita por deficiencia de 21a-hidroxilasa.

 

Sin embargo,  3  pruebas de detección normales en recién nacidos y un nivel normal de 17-hidroxiprogesterona después de la estimulación con corticotropina descartaron esta posibilidad para el bebé del caso. Los resultados de la prueba de estimulación con corticotropina también nos permitieron evaluar otros efectos enzimáticos que podrían causar CAH. El nivel normal de cortisol estimulado y la falta de precursores elevados en la vía de síntesis de esteroides suprarrenales indicaron que este niño no tenía deficiencia de 11b-hidroxilasa, 17a-hidroxilasa o 3b-hidroxiesteroide deshidrogenasa (Figura 3).

 

 

Figura 3 .-    Disponible en :   http://emedicine.medscape.com/article/117012-overview.
 

La deficiencia de oxidorreductasa puede afectar varias de las enzimas en la vía de síntesis de esteroides en diversos grados y causar una amplia variedad de fenotipos que involucran virilización y anormalidades esqueléticas. Nuestro bebé no tenía las anomalías esqueléticas, la elevación moderada de 17-hidroxiprogesterona o el cortisol bajo en respuesta a la corticotropina que se observan con mayor frecuencia en la deficiencia de oxidorreductasa. Sin embargo, podría caer en una categoría de bebés con deficiencia de oxidorreductasa que no exhiben estas características tradicionales en exámenes o pruebas de laboratorio (ver Krone 2012).

 

Los resultados de laboratorio de nuestro bebé fueron notables por una DHEA normal alta de 1.280 (valores normales de 67 - 1.453 ng / dL),  testosterona alta a 58 (valores normales de 2-8 ng / dL) y un estradiol alto a 107 (50 pg / mL como límite superior de lo normal) para su sexo y grupo de edad.

 

Estos valores, junto con su LH elevado de 8,6 (valores normales de 0,02 a 7 mUI / ml) y su FSH normal alto de 8,5 (valores normales de 0,24 a 14,2 mUI / ml) para la edad, indicaron que la producción de hormonas sexuales estaba bajo el estímulo de LH y FSH hipofisarias. Además, el nivel muy elevado de testosterona de este bebé en relación con su nivel de estradiol indicó que, en su caso, la mini pubertad de la infancia conducía a una producción excesiva de andrógenos y probablemente causaba la virilización progresiva de sus genitales que habían observado sus médicos tratantes.

 

La pregunta de qué defecto causó una producción excesiva de andrógenos en comparación con la producción de estradiol en este bebé sigue siendo incierta. Una posibilidad sería un defecto o deficiencia en la enzima aromatasa, que permite la conversión de andrógenos en estradiol en los tejidos periféricos. Sin embargo, la deficiencia de aromatasa fetal-placentaria generalmente causa virilización de la madre durante el embarazo, lo que no se observó definitivamente en este caso. Además, debido a que este bebé podría sintetizar algo de estrógeno, tendría que sufrir solo una deficiencia parcial o disfunción de la enzima, y ​​es poco probable que pueda producir un nivel de estradiol tan alto como 107 pg / ml con tal defecto.
Otra posibilidad sería un tumor de ovario o suprarrenal, pero sus imágenes no eran compatibles con tal masa.

 

La DSD ovotesticular parece ser el diagnóstico más plausible, respaldado por la asimetría de sus gónadas en la ecografía (la izquierda es significativamente más pequeña y sin número y tamaño normal de folículos) y la elevación persistente de su testosterona durante la mini pubertad de la infancia. Sin embargo, tampoco se ha descartado por completo una deficiencia atípica de oxidorreductasa.
Para determinar el defecto específico en el trabajo en este caso, el equipo médico repetirá las mediciones de andrógenos, estradiol, FSH y LH en puntos de tiempo posteriores para determinar cómo estos niveles y proporciones cambian a medida que el bebé termina su mini pubertad de la infancia. También se llevará a cabo la medición de la hormona antimulleriana (AMH), una hormona sexualmente dimórfica, para intentar determinar si hay tejido testicular. Por último, también se pueden realizar pruebas genéticas para detectar mutaciones asociadas con la deficiencia de oxidorreductasa.

Este caso destaca la dificultad de precisar un defecto genético o bioquímico con certeza cuando la CAH tradicional no es el mecanismo subyacente de virilización. Si pruebas adicionales no dan lugar a un diagnóstico certero , aún se puede seguir clínicamente a esta paciente con la tranquilidad de que no requiere reemplazo de glucocorticoides o mineralocorticoides, pero que puede requerir una intervención adicional en torno al ingreso a la pubertad.

 

Los expertos
 

Aproximadamente 1 de cada 4500 recién nacidos presentará genitales ambiguos. La incertidumbre sobre el sexo del bebé suele desconcertar a los padres y otros miembros de la familia. Por lo tanto, un equipo multidisciplinario debe participar desde el principio, que incluya endocrinología, urología, neonatología, trabajo social, psicología y / o psiquiatría, y potencialmente genética, para ayudar con una evaluación diagnóstica eficiente y una decisión sobre el género de crianza.
 

Nuestro conocimiento de los fundamentos genéticos de muchas causas fundamentales de los DSD se ha ampliado enormemente en los últimos 10 años. Esto ha llevado a subdivisiones más detalladas dentro de las categorías de DSD y una comprensión más matizada de la interacción entre los defectos genéticos y la expresión fenotípica en el individuo. Ahora vemos que los bebés que tienen lesiones bioquímicas idénticas pueden manifestarse en cualquier parte de un espectro de anomalías físicas, probablemente determinadas por una serie de variables celulares y moleculares que aún no se han caracterizado por completo. Este tipo de variabilidad individual hace a la evaluación diagnóstica sistemática y completa esencial para la identificación y el tratamiento adecuados de cualquier bebé que tenga genitales ambiguos.


Al igual que con cualquier afección médica, el proceso de evaluación debe comenzar con una historia clínica y un examen físico cuidadosos. Particularmente importantes son detalles como el uso de medicamentos maternos durante el embarazo (incluidas las hormonas exógenas tomadas para anticoncepción o asistencia reproductiva) y cualquier signo o síntoma de virilización materna.
Los resultados de la ecografía prenatal pueden ser útiles si se visualizaron los genitales y también se deben documentar las pruebas genéticas o cromosómicas realizadas mediante amniocentesis.
La Historia Familiar debe centrarse en casos de defectos genitourinarios conocidos, amenorrea, infertilidad o abortos espontáneos frecuentes, pubertad precoz o tardía, muerte neonatal y consanguinidad.
El examen físico debe caracterizar el grado de virilización y puede hacer uso de la escala de Prader, que comprende los estadios 1 a 5, como se ve a continuación

( Figura 3).

 

 

Figura . Disponible en :   http://emedicine.medscape.com/article/924291-overview.

 

Junto con la estadificación de la virilización, el examen genitourinario debe centrarse en el tamaño de las estructuras típicas (las mediciones pueden ser útiles), así como tambien en la presencia y posición de los orificios. El examinador también debe notar específicamente cualquier gónada palpable, ya sea en los pliegues labio escrotales, el canal inguinal o en una ubicación pélvica / abdominal superficial donde se puedan palpar. Una gónada palpable representa típicamente un testículo o un ovotestis y puede reducir significativamente el diagnóstico diferencial. También se requiere un examen completo para detectar otros dismorfismos o malformaciones congénitas, el grado general de prematurez y el estado clínico general.
Es fundamental revisar los signos vitales y los resultados de laboratorio para evaluar los posibles efectos secundarios de la CAH, como la hipertensión y la pérdida de sal.

 

Los siguientes pasos en la evaluación diagnóstica deben incluir un cariotipo y una imagen del sistema genitourinario, que con mayor frecuencia se realiza mediante ecografía. Después de la determinación de los cromosomas sexuales y las estructuras de Muller frente a Wolf, las pruebas adicionales dependerán de estos resultados iniciales, aunque a menudo incluirán niveles hormonales como los que se evaluaron en nuestro caso. Un punto importante al realizar ensayos hormonales es emplear un laboratorio que se especialice en estas pruebas y pueda proporcionar rangos de referencia más precisos y precisos para los bebés, en lugar de medir los resultados contra los valores normas de los adultos. Todos los datos de laboratorio y de imagen deben ser interpretados por un equipo especializado y multidisciplinario para que se pueda realizar el diagnóstico adecuado y explicar el tratamiento y pronóstico adecuados a la familia.

 

Resultados de Aprendizaje

  • Conocer el diagnóstico diferencial y el enfoque de diagnóstico para un bebé con genitales ambiguos.

  • Conocer las manifestaciones clínicas, las características de laboratorio y el manejo terapéutico de un bebé con genitales ambiguos, incluida la CAH.

 

Referencias