Efecto de suspensión de alimentación sobre la lesión intestinal aguda relacionada con la transfusión en prematuros : estudio piloto aleatorizado y controlado

Suzan Sahin            The Journal of Maternal-Fetal & Neonatal Medicine           Marzo 2019

Introducción

 
Varios estudios retrospectivos han reportado aumento en la enterocolitis necrotizante (NEC) durante las 48 horas posteriores a la transfusión de glóbulos rojos (RBC) en recién nacidos prematuros. Se han inventado dos acrónimos descriptivos para describir esta asociación  :  enterocolitis necrotizante asociada a transfusión (TANEC) y lesión intestinal aguda asociada a transfusión (TRAGI). Los mecanismos propuestos para TRAGI incluyen una reacción directa a algún componente del producto sanguíneo transfundido, una alteración en el flujo sanguíneo mesentérico y una disminución de la entrega de oxígeno al tejido intestinal por los glóbulos rojos almacenados, lo que conduce a isquemia y vasoconstricción en el intestino [1, 2]. Un metaanálisis de estudios observacionales retrospectivos demostró asociación entre transfusión de glóbulos rojos y mayor riesgo de ECN  (odds ratio ajustado, 2.0  [IC 95%, 1.6-2.5]) [3].

TRAGI puede representar el 20-41% de todos los casos de NEC, siendo la mayoría quirúrgicos o NEC en etapa 3 [3, 4]. Del mismo modo, un análisis retrospectivo de la base de datos de la Red Neonatal Canadiense encontró que la transfusión en los 2 días anteriores era un factor de riesgo independiente para NEC [5]. Dado que NEC es la causa más común de muerte entre las 2 y 8 semanas de edad en neonatos extremadamente prematuros [6] y que esta población vulnerable constituye el grupo de pacientes transfundidos con más frecuencia con más de la mitad de los prematuros de muy bajo peso al nacer (MBPN, ≤ 1,500 g)   que reciben 1 o más transfusiones [7], las estrategias para disminuir el riesgo de TRAGI serían de gran valor. Los estudios realizados hasta la fecha sobre el beneficio de la suspensión de las alimentaciones durante la transfusión de glóbulos rojos para prevenir TRAGI han sido observacionales.

Un metaanálisis reciente de los resultados de 7 estudios no RCT (randomizados, controlados)  (2 artículos publicados y 5 resúmenes, n = 7.492) mostró que la suspensión de la alimentación durante la transfusión de glóbulos rojos redujo significativamente la incidencia de TRAGI (RR: 0,47; IC del 95%: 0,28 a 0,80; P = 0,005; I ² = 11%). La calidad general de la evidencia fue moderada y la conclusión del metanálisis fue que se necesitaban estudios controlados , empoderados, randomizados  de alimentación durante la transfusión [8]. Hasta donde sabemos, presentamos el primer estudio piloto prospectivo randomizado para investigar el efecto de la suspensión de alimentación durante la transfusión de glóbulos rojos en prematuros de muy bajo peso al nacer, principalmente en el desarrollo de NEC.
 

Métodos

Este estudio prospectivo randomizado, controlado, de un solo centro se realizó en la Unidad de Cuidados Intensivos Neonatales del Hospital docente de Maternidad Zekai Tahir Burak en Ankara, Turquía, entre diciembre de 2013 y enero de 2015. El comité de ética local aprobó el estudio (aprobación número : 12/2013) y se obtuvo el consentimiento informado por escrito parental para cada paciente antes del enrolamiento. El estudio se registró en ClinicalTrials.gov (identificador: NCT02132819). Los recién nacidos prematuros inborn (nacidos en el hospital)  con EG  ≤ 32 semanas y / o peso al nacer ≤ 1500 gr que sobrevivieron los primeros 7 días de vida y que estaban tolerando la alimentación enteral completa (130-180 ml / kg / d) fueron elegibles para enrolamiento. Se excluyeron los neonatos con anomalías congénitas o anomalías cardíacas complejas, hipoxia severa, asfixia y que ya estaban con NPO (régimen 0) debido a alteraciones hemodinámicas y transfusiones en los primeros 7 días de vida. Se realizó una randomización basada en web no estratificada y se utilizaron sobres opacos sellados numerados secuencialmente. Luego, el neonato randomizado permaneció en el mismo brazo durante todo el período de hospitalización por transfusiones repetitivas. Como política de la unidad, todos los prematuros son alimentados en las primeras 24 horas de vida cada 2 horas con una dosis inicial de 20 ml / kg / día si no hay contraindicaciones médicas. La leche materna es la primera opción, se administró una fórmula para prematuros cuando no se pudo proporcionar leche materna. La leche de donante no se usó ya que no tenemos banco de leche.

La decisión de transfundir fue tomada por el neonatólogo a cargo basándose en un protocolo comúnmente utilizado en la unidad diseñado no específicamente para el estudio ni por los investigadores (los umbrales de transfusión fueron los siguientes; Hct 35%: ventilación cardíaca mecánica, enfermedad grave o enfermedad cardíaca congénita crítica) , Hct 25%: signos de anemia, letargo inexplicable, aumento de peso < 10 g / kg a pesar de calorías adecuadas, frecuencia cardíaca > 165 / lpm durante> 48 horas, apnea inexplicable, Hct 20%: incluso si no se detectan signos de anemia) . Los neonatos enrolados recibieron glóbulos rojos empaquetados 15 ml / kg durante 3 horas. Los neonatos cuyas alimentaciones fueron suspendidas durante la transfusión constituyeron el grupo NPO (nada por boca)  y aquellos que continuaron recibiendo alimentación durante la transfusión constituyeron el grupo FED. En el grupo de NPO, se suspendieron 1-2 alimentaciones antes, 1-2 alimentaciones después y la alimentación durante la transfusión y se proporcionaron 120 ml / kg / día de solución mixta dextrosa / salina por vía intravenosa. Esto proporcionó aproximadamente 8-12 horas de tiempo sin nada por os (NPO).
La alimentación comenzó con el volumen previo a la transfusión que sincroniza el primer momento de alimentación después de la transfusión de glóbulos rojos. La infusión intravenosa se suspendió después de una alimentación completa sin incidentes. Los neonatos incluídos fueron observados de cerca durante 72 horas después de la transfusión en busca de evidencia de intolerancia alimentaria y / o NEC. La intolerancia alimentaria se definió como > 2 episodios de residuo gástrico > 50 %  del volumen de alimentación previo, residuos biliosos, vómitos, hematoquecia o distensión abdominal (definida como aumento de 2 cm en la circunferencia abdominal en cualquier día durante las 72 horas posteriores a la transfusión) .

La estadificación de NEC se realizó de acuerdo con los criterios de Bell modificados. Se incluyeron en el análisis casos de etapa  ≥ 2 NEC que fueron examinados tanto por el médico del equipo de investigación como por el neonatólogo consultor. Los neonatos fueron monitoreados con el oxímetro de pulso Masimo Set Radical 7  (Masimo Corp., Irvine, CA, EE. UU.). El índice de perfusión posductal (PI) se registró manualmente cada 10 s durante 3 minutos en dos períodos de tiempo definidos: justo antes y 6-8 horas después de la transfusión. Se registraron los valores de PI antes y después de la transfusión, los niveles de hemoglobina y hematocrito.

Los outcomes primarios fueron aumento en la circunferencia abdominal y desarrollo de NEC (etapa ≥ 2) durante las primeras 72 horas después de la transfusión. Otras morbilidades comunes de la prematuridad, tales como displasia broncopulmonar (DBP) y retinopatía del prematuro (ROP), conducto arterioso permeable (DAP),  duración de la hospitalización y  mortalidad que pueden estar relacionadas por el resultado primario fueron registradas como outcomes secundarios.

DBP se diagnosticó según los criterios diagnósticos de los Institutos Nacionales de Salud y Desarrollo Infantil y la ROP fue diagnosticada considerando la Clasificación Internacional.  El DAP hemodinámicamente significativo fue diagnosticado por un cardiólogo pediátrico con los siguientes signos ecocardiográficos : flujo de turbulencia diastólica en arteria pulmonar (derivación de izquierda a derecha), relación aurícula izquierda / diámetro de raíz aórtica > 1.5,  tamaño ductal > 1.5 mm, además de evidencia clínica. El comité de ética no permitió ninguna randomización adicional debido a las bajas tasas de NEC y la falta de beneficio para disminuir las tasas de NEC del ayuno durante la transfusión de glóbulos rojos como se reportó en el análisis intermedio.

Análisis estadístico
 

Como este es el primer estudio prospectivo aleatorizado de suspensión versus mantención de alimentación durante la transfusión de glóbulos rojos en NEC, no fue posible un cálculo preciso del tamaño de la muestra basado en datos preliminares. Los autores eligieron el número target de episodios de transfusión para este estudio piloto (150) en función de la factibilidad con la intención de generar datos preliminares para un futuro estudio más grande. Los cálculos del tamaño de la muestra para una posible prueba futura se realizaron en https://clincalc.com/stats/samplesize.aspx   asumiendo alfa = 0.05 y poder del 80%.

La evaluación estadística de los datos se realizó utilizando el software SPSS, versión 20.0 (IBM SPSS Statistics, IBM Corporation, Armonk, NY). Los datos normalmente distribuidos se dan como promedio y DE, otros se presentan como mediana y rango. Los porcentajes y los promedios se compararon entre los 2 grupos con la prueba exacta de Fisher, la prueba de chi al cuadrado y el T test , según corresponda. Se usó una prueba t pareada de dos colas para comprobar las diferencias en las mediciones de PI posductales antes y después de la transfusión de sangre; p < 0.05 se consideró significativo. La prueba de correlación de Spearman se realizó para el análisis de correlación; p < 0.05 se consideró significativo.

Resultados

Durante el período de estudio, se evaluó para elegibilidad de 165 neonatos con edades gestacionales de 24-32 semanas y 244 episodios de transfusión de glóbulos rojos. 53 niños y 83 episodios de transfusión fueron excluidos debido a los criterios de exclusión antes mencionados. Un total de 112 recién nacidos randomizados sea a recibir transfusiones con alimentaciones suspendidas durante un período de 8-12 horas durante el período peritransfusional (grupo NPO) o para recibir la transfusión con alimentación enteral completa simultánea (grupo FED) y se observaron 161 episodios de transfusión. Después de la randomización , se excluyeron 7 episodios de transfusión. 5 fueron excluidos debido a una transfusión por segunda vez sin permanecer en el mismo brazo y 2 fueron excluidos por ser transferidos a otra UCIN antes de las 72 horas después de la transfusión. Finalmente, se analizaron 110 neonatos y 154 transfusiones (74 NPO y 80 FED) . Volvimos a analizar los datos, incluidas las 5 transfusiones, tanto por intención de tratar (según la aleatorización original) como por el tratamiento real recibido y no encontramos diferencias en los resultados.
Las características de los neonatos que se resumen en Tabla 1 fueron similares entre los dos grupos. Dos de los 80 episodios de transfusión en el grupo FED fueron seguidos por NEC (ambos casos fueron diagnosticados dentro de las 24 horas posteriores a la transfusión), mientras que no se observó NEC en el grupo e NPO (p = 0,49). 

Tabla 1.- Características demográficas de los grupos

Cambio en las circunferencias abdominales se representan en Tabla 2 tanto antes como después de la transfusión y días consecutivos después de la transfusión. Se observó intolerancia alimentaria después de 4 transfusiones en el grupo FED, mientras que esto se observó en 1 neonato en el grupo NPO (p = 0,36). Las medidas adicionales de morbilidad se resumen en Tabla 2 sin diferencias estadísticamente significativas entre los 2 grupos para los outcomes secundarios, aunque se observó una tendencia hacia una mayor mortalidad en el grupo FED (6,8% frente a 0%, p = 0,06).

La causa de la muerte en 4 neonatos se debió a sepsis de inicio tardío en grupo FED. De los 2 casos de NEC, ninguno de los neonatos murió. Se encontró que el outcome combinado de alteración gastrointestinal (intolerancia alimentaria y / o NEC) y mortalidad aumentó significativamente en grupo de FED (17.2% vs 1.9%, p = 0.009). Los valores de hematocrito y PI antes de la transfusión fueron similares en ambos grupos (Tabla 3). Los valores de hematocrito y PI posductales aumentaron en un grado similar después de la transfusión en cada grupo. No se observó relación entre los valores de Hct pretransfusión y NEC (r = -0.06, p = 0.5) o incidencia de intolerancia alimentaria (r = 0.08, p = 0.36).

Discusión

Aún se desconoce si la transfusión de glóbulos rojos, la anemia grave o ambas están asociadas con un mayor riesgo de ECN. En este ensayo piloto aleatorizado controlado, nuestro objetivo fue investigar prospectivamente el efecto de la suspensión de alimentaciones durante la transfusión de glóbulos rojos en recién nacidos prematuros con MBPN en el desarrollo de NEC. Este estudio tenía poco poder para sacar conclusiones firmes, pero nos guió a generar datos preliminares para un cálculo de tamaño de muestra más preciso. Cuando comparamos los resultados de este estudio con tres estudios retrospectivos publicados sobre suspensión de alimentaciones durante la transfusión, asumimos que para tener un estudio prospectivo aleatorizado con potencia adecuada, se requieren al menos 600 episodios de transfusión para confirmar una disminución en TRAGI causada por la suspensión de las alimentaciones durante la transfusión de glóbulos rojos [4 , 9, 10]. Esto es consistente con los estudios retrospectivos que reportaron tasas de todos los casos de NEC durante los períodos de NPO versus mantención de alimentación durante las transfusiones, sin embargo, incluso un estudio de este tamaño puede tener poca potencia en función del estudio retrospectivo único que consideró solo los casos de TRAGI [4, 9, 10].

Se incluyeron los valores de PI antes y después de la transfusión para evaluar la hipótesis de que las mediciones de perfusión deficiente antes de la transfusión o cambios más grandes en la PI durante o después de la transfusión se asocian con TRAGI en los recién nacidos prematuros anémicos. Desafortunadamente, el bajo número de casos de NEC impidió la prueba de estas hipótesis.

Si bien la alimentación es claramente un factor de riesgo en la NEC clásica , siendo la leche humana y protocolos de alimentación protectores [16-18],  si la alimentación (ya sea tipo o volumen) juega un rol en TRAGI sigue siendo incierto. La interrupción completa de la alimentación (NPO) no está exenta de riesgos, ya que la perfusión intestinal disminuye durante el ayuno en los prematuros [19]. Los enfoques actuales de alimentación durante la transfusión de glóbulos rojos varían y se basan en la opinión de expertos en lugar de evidencia sólida [20, 21].

Este estudio es el primero en comparar los dos enfoques de alimentación diferentes durante la transfusión en un diseño prospectivo aleatorizado y controlado. Las limitaciones de este estudio incluyen la falta de análisis de marcadores de perfusión intestinal tales como NIRS o de lesión de la mucosa, tal como análisis de sangre oculta o proteína de unión a ácidos grasos intestinales [22, 23]. Otra limitación es el número de episodios de TRAGI más bajo de lo esperado durante el período de estudio (significativamente menor que otras tasas reportadas) [24]. Elegimos incluir solo neonatos MBPN , con alimentación completa , estables hemodinámicamente, ya que estos son los neonatos en los cuales TRAGI se ha reportado con mayor frecuencia [2, 25]. Los estudios controlados randomizados como éste, incluso si tienen poca potencia, son útiles para realizar cálculos de tamaño de muestra para estudios más grandes y definitivos. Según este estudio, sería necesario un tamaño de muestra de 309 eventos para ambos grupos de NPO y FED para encontrar una disminución estadísticamente significativa en NEC con la suspensión de alimentos.

Existe una creciente conciencia de que la exposición a una transfusión de glóbulos rojos en los primeros 28 días de vida está asociada con la mortalidad intrahospitalaria [26]. Sorprendentemente, aunque todos los neonatos en ambos grupos recibieron transfusiones, hubo una tendencia hacia una mayor mortalidad en el grupo FED. Se especula que los glóbulos rojos pueden modular directamente la función de las células inmunes del huésped, una vía denominada inmunomodulación relacionada con la transfusión (TRIM) que puede ser el mecanismo subyacente del aumento de los outcomes adversos tales como NEC, DBP, ROP y mortalidad [26]. La asociación entre el régimen de alimentación durante la transfusión y los outcomes adversos no son concluyentes y se pueden encontrar por coincidencia en este estudio.
Hay algunas limitaciones en este estudio. Primero, el equipo tratante y el equipo del estudio no estaban cegados a los brazos de asignación. Esto puede tener un efecto en la interpretación de algunos hallazgos clínicos como la distensión abdominal. Pero para evitar el sesgo, tratamos de hacer definiciones lo más objetivas posibles y agregar algunas medidas, como la circunferencia abdominal. Además, aún se necesitan mejores medios para diagnosticar y definir NEC. El sistema de estadificación de Bell tiene cierta subjetividad en algunos puntos y su adecuación para definir casos de NEC ha sido un tema de controversia durante algún tiempo, sin embargo, actualmente es el sistema de clasificación más utilizado [27].

En conclusión, aunque los datos actuales recomiendan fuertemente suspender la alimentación durante la transfusión, ésto queda por ser demostrado con estudios controlados randomizados. Los resultados del presente estudio sugieren que existe una falta de beneficio para disminuir las tasas de NEC del ayuno durante un período de 8-12 horas en prematuros de MBPN durante la transfusión. Dado que el régimen de alimentación durante las transfusiones sigue siendo controvertido, un estudio multicéntrico más grande con un diseño similar que incluya marcadores de perfusión y lesión intestinal  sería de gran valor.
 

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