Almacenamiento de glóbulos rojos en lesión intestinal aguda relacionada con Transfusión

Edmund F. La Gamma

Introducción

Hay aproximadamente 30.000 neonatos nacidos con menos de 28 semanas de gestación anualmente en Estados Unidos, (1) (2) y  10 a 12% de estos pacientes (aproximadamente 3.000 - 3.500) desarrollarán enterocolitis necrotizante (NEC; neumatosis intestinal) con una mortalidad asociada de 30 a 50%. En los sobrevivientes, la hospitalización prolongada, la sepsis, el síndrome de intestino corto y los retrasos a largo plazo en el desarrollo neurológico son comunes. (3) Existe una curiosa agrupación de casos de NEC a las 31 a 32 semanas después de alcanzar la edad menstrual posmenstrual (independiente de la edad gestacional al nacer), lo que sugiere que un hito de maduración es relevante para la presentación de esta enfermedad y tal vez esté asociado con una angiogénesis rápida o adquisición y adaptación al microbioma intestinal humano. (4)

La lesión intestinal aguda relacionada con transfusión (TRAGI) fue descrita por primera vez por nuestro grupo en 2006 (5) como la ocurrencia de NEC dentro de las 48 horas de una transfusión de glóbulos rojos empaquetados (PRBC) por anemia marcada en pacientes neonatales nacidos en edad gestacional extremadamente baja (≤ 28 semanas de edad gestacional).  Una característica única de TRAGI es que los neonatos afectados que nacieron a una edad gestacional extremadamente baja, todos tenían edades postnatales de más de 3 a 4 semanas y tenían un bajo riesgo de ECN debido a la resolución de todos los factores de riesgo antecedentes conocidos de esta enfermedad (por ejemplo, puntajes bajos de Apgar, catéteres umbilicales, avances de alimentación rápida, presión arterial baja e hiperosmolaridad). (2) (6)

Caracterización clínica de TRAGI

Clínicamente, TRAGI se caracterizó aún más epidemiológicamente por múltiples investigadores y se considera que representa 30 a 50 % de todos los casos de ECN en este peso al nacer (< 1.000 g) y categoría de edad gestacional. (2) (6)   El paciente arquetípico fenomenológico con TRAGI es un neonato nacido en una edad gestacional extremadamente baja que tiene 2 semanas de edad y recibe 0.5 l / min al 23% de oxígeno por cánula nasal, con un hematocrito de aproximadamente 26% (0.26) y recuento bajo de reticulocitos (p. ej., < 5% [< 0.05]), que se somete electivamente a una transfusión con PRBC almacenados por más de 1 semana de un solo donante por segunda o tercera vez (Figura 1). (2) La administración de PRBC es la asociación más consistente de un factor de riesgo clínico antecedente único  para NEC, lo que hace que las transfusiones (o las razones por las que se administran) sean la variable clínica más reproducible y fácilmente comprobable para evaluar intervenciones médicas que pueden reducir la ocurrencia de NEC.

NEC es la vía final común de una variedad de mecanismos etiológicos. (7) En comparación con todos los casos de ECN no relacionados con transfusiones, los pacientes con TRAGI requieren más intervención quirúrgica (60%) y tienen mayor mortalidad (casi 50%) como se tabula en http://www.tragiregistry.com/index/TRAGI_Registry.html y en otros lugares. (6) Además, en una revisión de 528 pacientes nacidos a edad gestacional extremadamente baja, nosotros, como otros, descubrimos que la exposición a la leche materna se asoció con una reducción de 3 veces en la incidencia de todas las formas de ECN, pero no logró cambiar la proporción de TRAGI incluso después de tener en cuenta una amplia variedad de variables de comorbilidad y alimentación enteral. (8) (9) En conjunto, estos datos sugieren que un mecanismo de lesión del lado vascular es fundamental para la ocurrencia de TRAGI y que un estímulo del lado luminal en los recién nacidos prematuros (por ejemplo Nutrición enteral) puede representar un desencadenante de inicialización.
 

Revisión de aspectos seleccionados de Medicina de transfusión

¿ Existen paralelos entre TRAGI y lesión pulmonar aguda relacionada con transfusión ?

 En adultos, se considera que la lesión pulmonar aguda relacionada con transfusión surge de un mecanismo de 2 hit (golpes) en el cual el antecedente de un proceso inflamatorio (primer hit; por ejemplo, Sepsis e hipoxia) predispone a una reacción adversa a un segundo hit o golpe, en este caso, un transfusión incidental administrada para la anemia. (10) A nivel celular, este mecanismo de 2 pasos resulta en que el receptor tiene una reacción a uno o más de los riesgos bien conocidos del almacenamiento de glóbulos rojos (RBC) (lesión de almacenamiento), lo que causa injuria vascular basada en células endoteliales (tabla 1). (11)

Por inferencia, proponemos que TRAGI tiene raíces similares y presentaremos evidencia para apoyar esto. En los recién nacidos prematuros en crecimiento, existen muchos procesos postnatales que pueden servir como primer hit , incluyendo alimentación enteral, eventos apneicos e infección. La anemia extrema reduce el suministro de oxígeno, aumenta la extracción de oxígeno, redistribuye el flujo sanguíneo, altera el gasto cardíaco y hace que la circulación microvascular sea más dependiente de la vasodilatación hipóxica para lograr un equilibrio entre el suministro y consumo de oxígeno (Tabla 2 y Figura 2). La interrupción de este equilibrio precario puede centrarse en desencadenantes enterales o vasculares, que eventualmente pueden provocar injuria.

Por ejemplo, una nueva explicación para explicar la NEC en los neonatos alimentados con fórmula atribuye la NEC a la ausencia de nitrito y nitrato enterales (sustratos exógenos para el óxido nítrico) en las fórmulas infantiles (Figura 3). (12) (13) En la revisión actual, resumimos varios aspectos de la lesión de almacenamiento de glóbulos rojos e introducimos una teoría de cómo ellos podrían interactuar potencialmente con otros factores de riesgo neonatal para causar TRAGI.

¿Qué es la lesión de almacenamiento de glóbulos rojos?

Todos los productos de PRBC generalmente se administran a neonatos nacidos a una edad gestacional extremadamente baja como infusiones O, Rh negativas o de tipo compatible, preferiblemente de un donante único si se necesitan transfusiones múltiples. Muchos bancos de sangre anticoagulan la sangre inmediatamente después de su obtención utilizando Adsol-3 (adenina, dextrosa, cloruro de sodio, fosfato y citrato, solución conservante Baxter Health Care Corp, Deerfield, ILL), la almacenan durante menos de 42 días y generan un hematocrito promedio de 55% a 60% (0.55–0.60) para unidades de sangre individuales que se distribuirán desde organizaciones regionales de cuidado médico similares al New York Blood Center (http://www.nybloodcenter.org/products-services/ blood-products / red- células de sangre/).

La reducción de leucocitos se realiza al momento de la recolección, generalmente con un filtro EZ Prime (Pall Corporation, Port Washington, NY) o equivalente. La reducción en el plasma durante el almacenamiento y el procesamiento se maximiza para eliminar los anticuerpos y otras moléculas biológicamente activas que pueden afectar la vasoreactividad del receptor y las respuestas inmunes. (14) La magnitud de este efecto es tan potente que el plasma de mujeres posparto que contienen anticuerpos HLA contra el haplotipo paterno se difiere siempre que sea posible. (10) Más del 90% de los PRBC se irradian justo antes de la administración al paciente antes de un segundo proceso de filtrado durante la infusión junto a la cama. Las transfusiones se administran comúnmente durante un período de 3 a 4 horas a través de un catéter arterial venoso o central. Colectivamente, estas intervenciones alteran muchos aspectos de la integridad y funcionalidad de los glóbulos rojos (Tabla 1).

¿Todas las transfusiones de PRBC presentan un riesgo igual de lesión microvascular?

Casi todas las formas de lesión de almacenamiento (Tabla 1) existen para cada transfusión; sin embargo, no todas las transfusiones tienen el mismo riesgo de NEC (Figura 1). (2) (6) (15) La mayoría de los casos de TRAGI ocurren durante la anemia extrema en neonatos de mayor edad nacidos a una edad gestacional extremadamente baja que de otro modo tienen un bajo riesgo de ECN. (2) (6) (16) Estos hallazgos respaldan firmemente un proceso fisiopatológico a priori que combina tanto los riesgos de anemia o aporte de oxígeno disminuído (Tabla 2) como las lesiones por almacenamiento de glóbulos rojos (Tabla 1). (2) (6) 16) Al menos un factor, la duración del almacenamiento en sí mismo, no parece ser un problema en neonatos nacidos a edad gestacional extremadamente baja (estudio  Estudio de edad de glóbulos rojos en prematuros). (17)

Caso especial de lesión por almacenamiento de glóbulos rojos y anemia extrema: relevancia de los mecanismos dependientes de óxido nítrico
 

Los ajustes fisiológicos a la anemia extrema se hacen evidentes en los recién nacidos humanos cuando el hematocrito disminuye por debajo de aproximadamente 28% (0.28) como lo demuestra el aumento del gasto cardíaco, el aumento de la extracción de oxígeno y los niveles elevados de eritropoyetina en sangre. (18) (19) (20) Cuando el intestino de neonatos nacidos a edad gestacional extremadamente baja está en la cúspide del desequilibrio del aporte y consumo de oxígeno intestinal (es decir, cerca del punto crítico de oxígeno; Figura 2) debido a una marcada anemia (p. Ej. , hematocrito < 28% [0.28]) y mayor consumo de oxígeno (por ejemplo, debido a alimentación enteral), cualquier episodio microvascular vaso-oclusivo o vasorestrictivo posterior puede precipitar la lesión. (21)

Los factores de lesión de almacenamiento de glóbulos rojos solos o en combinación (por ejemplo, aumento de viscosidad, apilamiento o rigidez de los glóbulos rojos, micropartículas lipídicas y formación fdeteriorada de óxido nítrico ; Tabla 1) podrían causar isquemia repentina, disfunción de barrera mucosa e invasión bacteriana concomitante por alteración de la integridad física de la capa epitelial de la mucosa (Figura 4A y B). Los neonatos nacidos a una edad gestacional extremadamente baja tienen mayor vulnerabilidad debido a inmadurez inmunológica y propensión del intestino inmaduro hacia una respuesta inflamatoria exagerada a través de mecanismos mediados por el factor nuclear kB con progresión a necrosis inducida por factor de necrosis tumoral  α. (22)
La lesión de almacenamiento de glóbulos rojos tiene al menos 4 vías categóricas que afectan negativamente a los receptores de transfusiones (Tabla 1). Entre estos, los mecanismos dependientes del óxido nítrico se vuelven especialmente importantes durante la baja oxigenación tisular porque la anemia extrema disminuye la actividad endotelial de la óxido nítrico sintasa (eNOS). Al mismo tiempo, la conversión de oxihemoglobina del sustrato dietario nitrito ético en nitrato causa mayor agotamiento de la disponibilidad de óxido nítrico enteral (Figura 3). (12) (23)   Además la hemoglobina libre y los eritrocitos con agotamiento del óxido nítrico eliminan el óxido nítrico (Figura 3 y Tabla 2), lo que culmina en la disminución abrupta del flujo sanguíneo microvascular con la transfusión como se revela en los estudios en animales que se analizan a continuación.

¿ Qué es la vasodilatación hipóxica ?

El óxido nítrico producido endógenamente es una molécula de señalización paracrina que se sintetiza a partir de la L-arginina en las células endoteliales vasculares y entra en la circulación directamente o difunde al músculo liso, donde es captado rápidamente y se inactiva temporalmente en los glóbulos rojos al unirse a la hemoglobina a través de nitrosilación del hem ferroso (Figura 3). (24) Cuando se expone a condiciones hipóxicas, la hemoglobina S - nitrosilada regresa al estado relajado, disminuyendo su afinidad por óxido nítrico y permitiendo que el óxido nítrico difunda libremente fuera de los glóbulos rojos y dentro de las células musculares lisas locales. (25)

Esta adaptación evolutiva causa que el óxido nítrico se almacene dentro de los glóbulos rojos en condiciones de PaO2 alta y posteriormente se libere en condiciones de PaO2 baja, (26) un proceso fisiológico adaptativo denominado vasodilatación hipóxica (Figura 3). (27)
Durante el almacenamiento de glóbulos rojos en bancos de sangre , los glóbulos rojos son depletados de óxido nítrico en cuestión de horas y la hemólisis libera hemoglobina libre, que tiene una afinidad de 100 a 1.000 veces mayor por el óxido nítrico que los glóbulos rojos que contienen hemoglobina. (21) La captación de óxido nítrico después de la transfusión crea un efecto medible de vasoconstricción microvascular, lo que causa disminución del flujo sanguíneo. (28) Esta es una de las razones por las que las soluciones de hemoglobina libre no pueden usarse como sustitutos de la sangre.

Transfusiones e Injuria de órganos neonatal     

Asociación entre transfusiones de PRBC e injuria de Sistema Nervioso Central neonatal

 
La lesión de órganos asociada a transfusión ocurre a cualquier edad. (29) Las transfusiones proporcionadas durante la primera semana de vida postnatal se asocian con hemorragia intraventricular, aunque aún no está claro si las transfusiones tempranas son el resultado de pacientes más enfermos que reciben más tratamiento o si la intervención de PRBC por sí misma es la causa. (30) En una aparente contradicción con esta evaluación, los estudios de seguimiento cognitivo temprano favorecen una estrategia liberal de transfusión, mientras que los estudios infantiles favorecen una estrategia restrictiva; desafortunadamente, el último análisis tuvo problemas metodológicos que debilitan la interpretación. (31) Actualmente, si los efectos adversos graves del sistema nervioso central (SNC) son atribuibles a estrategias de transfusión liberales o restrictivas, aún no hay nada concluyente. La asociación entre umbrales de hemoglobina para transfusión con outcomes del neurodesarroñllo se volverá a examinar y aclarar en el estudio "Transfusion of Prematures". (32) En este momento, sería prudente para los médicos permanecer dentro de protocolos de transfusión cuidadosamente definidos. (31) Sin embargo, la posibilidad sigue siendo que cuando se proporcionan PRBC para anemia extrema, los efectos de la lesión de almacenamiento de RBC pueden manifestarse. (29)

¿Cómo podrían afectar la lesión por almacenamiento de glóbulos rojos y la vasodilatación hipóxica el flujo sanguíneo del SNC durante la anemia extrema y la baja oxigenación tisular ? 

La vasodilatación dependiente de óxido nítrico es funcionalmente significativa en condiciones de baja oxigenación tisular. La importancia fisiológica de esta compensación en el SNC se hace evidente a través de estudios intervencionistas. En ratones sometidos a hipoperfusión cerebral por oclusión de arteria carótida, la inhalación de óxido nítrico aumentó la concentración de óxido nítrico en vasos cerebrales, lo que resultó en una dilatación del 20% de arteriolas cerebrales isquémicas. (33)

En modelos de accidente cerebrovascular (stroke) , en comparación con controles, los ratones que recibieron óxido nítrico inhalado tuvieron un aumento del 30% en el flujo sanguíneo cerebral en la penumbra isquémica. El examen histopatológico de los ratones tratados con óxido nítrico inhalado reveló una reducción del 30% en el volumen de infarto cerebral sobre los controles. Las pruebas neurocognitivas (pruebas de Feeney y Rotarod) (34) también encontraron una mejora significativa en los ratones tratados con óxido nítrico inhalado. (35)
En el cerebro en desarrollo, la suplementación con óxido nítrico inhalado durante la isquemia fue especialmente prometedora. (36) En comparación con los controles, las ratas recién nacidas sometidas a isquemia focal por electrocoagulación de arteria cerebral media izquierda combinadas con una oclusión transitoria (50 minutos) y concomitante de ambas arterias carótidas comunes revelaron una reducción significativa en los volúmenes de infarto tisular cuando se trata con óxido nítrico inhalado . Esta reducción se correlacionó con un aumento en la velocidad promedio del flujo sanguíneo cerebral en arterias carótidas internas y basilares. Interesantemente , la reducción en el tamaño del infarto solo se informó cuando las crías recibieron óxido nítrico inhalado en el momento de la isquemia. Si se administra durante la reperfusión, el volumen del infarto aumentó. (35) La literatura animal y humana respalda la posibilidad de que exista un mecanismo dependiente de óxido nítrico en el SNC neonatal y contribuye al mantenimiento del flujo microvascular durante la anemia extrema y que la eliminación del óxido nítrico relacionado con la transfusión de PRBC (u otros factores relacionados con almacenamiento; Tabla 1) pueden estar involucrada en la lesión microvascular.

Riesgo de injuria microvascular intestinal en TRAGI

La lógica médica es enigmática al determinar la necesidad de transfusiones para la anemia. En la mayoría de las circunstancias, los médicos usan conceptos macrovasculares para determinar los requerimientos de transfusión, mientras que los riesgos de una lesión del lado vascular surgen de mecanismos microvasculares. Por ejemplo, en el intestino, la derivación (shunt)  intraintestinal desde capas serosa a mucosa preserva la oxigenación a la mucosa y las vellosidades que depende del óxido nítrico producido localmente con un gradiente de difusión desde la base hasta la punta de las vellosidades arteriales (Tabla 3 y Figura 4A y B) . Otros factores asociados con el almacenamiento de glóbulos rojos también pueden dañar la microvasculatura intestinal (Tabla 1 y Figura 4A). (2)

La alimentación enteral representa un marcador para el consumo de oxígeno que probablemente sirva como el primer hit o golpe antecedente de TRAGI, mientras que la prematuridad extrema es, en efecto, un sustituto del riesgo de anemia extrema que conduce a la administración de transfusión de PRBC (segundo golpe). Solo durante la enfermedad hemolítica, que por sí sola tiene un riesgo elevado de ECN, los pacientes experimentan niveles similares de anemia extrema y hemoglobina libre simultáneamente; aunque es un experimento mental interesante, no se sabe si existen mecanismos similares de óxido nítrico en ambos escenarios. (37)

En neonatos extremadamente anémicos alimentados enteralmente, la vasculatura mesentérica está vasodilatada al máximo y la extracción de oxígeno está en su peak máximo debido a la baja masa de glóbulos rojos (Figura 2 y Tabla 2). (38) (39) Debido a que el uso de oxígeno es elevado después de la alimentación enteral (ya sea continua o en bolo) debido al aumento del trabajo muscular, transporte de agua desde mucosa al lumen y funciones digestivas, cualquier reducción adicional en la disponibilidad de oxígeno al acercarse al punto crítico de oxígeno precipitará un desequilibrio entre aporte/consumo de oxígeno (Figura 2), con el potencial resultante de isquemia tisular. Este supuesto desequilibrio podría causar una lesión del lado vascular del sistema de barrera epitelial de la mucosa gruesa monocapa celular con invasión bacteriana concomitante desde el lado luminal, lo que lleva a la presentación clínica de NEC.
Además de la lesión por desequilibrio del uso de oxígeno, cada vellosidad tiene una arteriola de alimentación microvascular con un gradiente de oxígeno decreciente desde la base hasta la punta, lo que hace que estas estructuras sean más susceptibles a las condiciones que causan privación de oxígeno (por ejemplo, anemia, hipoxemia, alteraciones del flujo y alteraciones de tasas metabólicas) , Figura 4A).

Además, debido a que el intestino se duplica en longitud en las últimas 10 semanas de embarazo, la angiogénesis rápida es un contribuyente potencial a una vulnerabilidad estructural adicional para estos brotes frágiles de vasos, lo que puede ayudar a aclarar la propensión peculiar de NEC a ocurrir a las 31 a 32 semanas de edad postconceptual. (40) Los glóbulos rojos de banco introducen factores mecánicos adquiridos durante el almacenamiento, tales como el aumento de la adherencia y el apilamiento de los glóbulos rojos, los cuales pueden romper los brotes de vasos capilares  (Tabla 1). En condiciones de anemia extrema, estas características únicas de la microvasculatura intestinal en asociación con factores de almacenamiento de glóbulos rojos aumentar la importancia relativa de las perturbaciones de la vía de vasodilatación hipóxica dependiente de óxido nítrico a la interrupción física del flujo sanguíneo (Figura 4A).

Se puede aumentar el efecto de la vasodilatación hipóxica? ¿Arginina (precursor de óxido nítrico) como profilaxis de NEC?

La suplementación con arginina (sustrato precursor del óxido nítrico) en recién nacidos humanos disminuye el riesgo de todas las formas de NEC, lo que respalda un enfoque profiláctico para esta enfermedad. (41) Esta afirmación está respaldada por estudios que encontraron que el óxido nítrico inhalado actúa periféricamente en un modelo de isquemia intestinal felina que demostró mejor flujo sanguíneo esplácnico,  menor adhesión de plaquetas y neutrófilos, menor pérdida capilar y anulación de otros marcadores de lesión intestinal. (42) Se observaron resultados similares en un modelo de rata. (43)

¿Se puede usar la profilaxis con óxido nítrico inhalado para tratar la enfermedad microcirculatoria sistémica?

Es de interés para los médicos que el óxido nítrico inhalado afecta la perfusión en cerebro, corazón, riñón, intestino, páncreas e hígado (Tabla 4). (26) Además, en un estudio de 16 humanos sometidos a bloqueo de síntesis endógena de óxido nítrico, la administración inhalada de óxido nítrico disminuyó la resistencia vascular del antebrazo a los niveles de prebloqueo. (44) De manera similar, la estimulación de la producción endógena de óxido nítrico en el tejido esquelético también afectó el tono vascular miocárdico. (45) En el único estudio infantil humano, los pacientes tratados por insuficiencia respiratoria con óxido nítrico inhalado tuvieron aumento del flujo sanguíneo bucal, confirmando su acción sobre la microvasculatura periférica. (46)

Hasta la fecha, se han realizado 2 estudios clínicos randomizados en adultos de óxido nítrico inhalado para el tratamiento de la enfermedad microcirculatoria existente. (47) (48) En ambos estudios en adultos, no se informaron diferencias entre los brazos de tratamiento y control. Además, ninguna de los estudios clínicos randomizados de profilaxis de displasia broncopulmonar con óxido nítrico inhalado encontraron ningún efecto sobre el riesgo de leucomalacia periventricular, hemorragia intraventricular, NEC o resultado del neurodesarrollo a largo plazo. (49) (50)
La literatura animal y humana indica que, en condiciones de bajo oxígeno, el óxido nítrico inhalado profiláctico puede mejorar el suministro periférico de oxígeno; sin embargo, si el suministro de oxígeno es adecuado o el proceso de la enfermedad ya está bien establecido, no parece que se acumule ningún beneficio adicional: la lesión es anterior a la capacidad de revertirla.

Profilaxis neonatal con óxido nítrico inhalado para transfusión ?

Aunque es interesante, se desconoce si la profilaxis con óxido nítrico inhalado puede renitrosilar los glóbulos rojos almacenados y evitar el efecto eliminador de la hemoglobina libre para disminuir la ocurrencia de NEC después de transfusión por anemia extrema. No hay formas comprobadas para aumentar rápidamente el óxido nítrico en la sangre para su disposición a los tejidos periféricos en los pacientes debido a que la ingestión de arginina o nitrito y nitrato son soluciones a largo plazo y no pueden actuar tan rápido como el óxido nítrico inhalado en previsión de una transfusión. El óxido nítrico inhalado a 20 ppm se considera seguro para usar en prematuros en múltiples estudios que intentan prevenir la displasia broncopulmonar o tratar la hipertensión pulmonar. (49) (51)

Conclusiones

La alimentación enteral (es decir, el aumento del consumo de oxígeno) y las transfusiones de PRBC para la anemia extrema parecen ser el primer y el segundo golpe o hits en la raíz de TRAGI análoga a lesión pulmonar aguda relacionada con la transfusión. Las lesiones por almacenamiento de glóbulos rojos ofrecen muchos mecanismos que pueden dañar la microvasculatura intestinal durante la angiogénesis en el intestino maduro. La anemia extrema y la oxigenación tisular reducida aumentan la importancia de la vasodilatación hipóxica mediada por óxido nítrico para mantener la circulación de la microvasculatura intestinal. El óxido nítrico inhalado antes de la transfusión puede renitrosilar los glóbulos rojos y saturar la hemoglobina libre para mitigar los efectos de eliminación de óxido nítrico de los glóbulos rojos almacenados. Otros mecanismos de lesión de almacenamiento durante la anemia extrema también pueden contribuir a lesión del SNC e intestinal.

Prevention of NEC: The Public Health Significance

En Estados Unidos, aproximadamente 30.000 neonatos nacen a una edad gestacional extremadamente baja cada año. Estos neonatos reciben 2 o más transfusiones por paciente o aproximadamente 75. 000 infusiones de PRBC anualmente (generalmente de un solo donante para cada receptor) durante sus primeras 8 semanas postnatales. Si la NEC ocurre a una tasa de aproximadamente 12%, entonces cada año ocurren aproximadamente 4.200 casos, de los cuales al menos un tercio se puede predecir que se deben a TRAGI, lo que se traduce en 1.400 casos anualmente. NEC casi duplica la duración de la estadía en el hospital y los costos hospitalarios, que se estiman en más de U$ 1.000 por día o $ 30.000 a $ 50.000 más por paciente afectado.

El efecto adverso de NEC se extiende a mayores retrasos en el desarrollo y parálisis cerebral en los que cada caso de parálisis cerebral agrega aproximadamente $ 1 millón en gastos adicionales prorrateados de por vida a futuras necesidades de atención médica. (52) Es necesaria la prevención de TRAGI como causa predecible de NEC.

La profilaxis con óxido nítrico inhalado para TRAGI es una hipótesis fácilmente comprobable en comparación con las vías categóricas relacionadas con el almacenamiento de glóbulos rojos (Tabla 1). Una estrategia clínica aún más convincente sería evitar la anemia extrema en primer lugar mediante la conservación, la tecnología de microanálisis y el uso ampliado de la eritropoyetina y la terapia con hierro. Se mantendrá una necesidad fija irreductible de transfusiones debido a restricciones biológicas adicionales impuestas por las tasas normales de crecimiento somático humano junto con los límites de producción de glóbulos rojos para acomodar la necesidad de una masa de glóbulos rojos en expansión. La mejor comprensión de los mecanismos etiológicos de la lesión microvascular por transfusiones debería ser instructiva para los médicos en el aprendizaje para resolver este problema.