Sedoanalgesia en Neonatología

Octubre 2018


         

Guías clínicas de Analgesia y sedación basadas en evidencia en neonatos en ventilación asistida e intubación endotraqueal.

 

Gina Ancora                     2018 Oct 5. doi: 10.1111/apa.14606.

 

 

Introducción

 

La intubación endotraqueal es un procedimiento estresante, doloroso y potencialmente peligroso porque puede dañar las funciones vitales y causar trauma en las vías respiratorias. La premedicación de la intubación endotraqueal con sedantes, analgésicos y relajantes musculares es una práctica bien establecida en adultos y niños, pero aún no se ha implementado completamente en neonatos.
Varios estudios en más de 1.000 recién nacidos demostraron que la premedicación, tanto en recién nacidos a término como prematuros, facilitó los procedimientos, redujo el dolor y el estrés y limitó el deterioro de parámetros vitales, tales como la frecuencia cardíaca, presión arterial, saturación de oxígeno y presión intracraneal (1- 4 ). Por los motivos anteriores, se recomienda la premedicación antes de la intubación endotraqueal en recién nacidos (1). A pesar de estas recomendaciones, la dosis y el régimen óptimos aún no se han aclarado completamente y no se han publicado en la literatura sistemas de score validados que puedan evaluar el nivel de sedación antes de la intubación endotraqueal (5).
Hay otras razones por las que los neonatólogos deben controlar el dolor durante la asistencia respiratoria en los recién nacidos. En primer lugar, los recién nacidos son capaces de percibir el dolor. Se ha reportado ampliamente que los neonatos tienen vías de dolor ascendente maduras y funcionales capaces de transmitir impulsos nocivos al neocortex a las 24 semanas de gestación y que las vías de dolor descendente inmaduras exponen a los prematuros y neonatos a término a una mayor intensidad de dolor durante un período prolongado tiempo (6).

En segundo lugar, los recién nacidos que reciben asistencia respiratoria son sometidos a muchos procedimientos dolorosos, tales como la aspiración endotraqueal, punciones en el talón, venopunciones e inserción de la línea central. Además, tanto la ventilación mecánica como la enfermedad subyacente pueden inducir dolor. Los estudios en adultos han informado que la ventilación mecánica prolongada les causó dolor, ansiedad, pánico, pesadillas o angustia y dificultad para respirar (7). Se ha demostrado que el dolor prolongado influye en la morbilidad neonatal y tiene efectos adversos a largo plazo (8).
Sin embargo, todavía no hay consenso sobre la seguridad y eficacia de los fármacos, especialmente los opioides, utilizados durante la ventilación mecánica neonatal (9). Es por eso que nuestro grupo decidió revisar la evidencia disponible en la literatura. Este documento detalla las guías clínicas de control del dolor para los clínicos que realizan ventilación mecánica, presión positiva continua nasal en vía aérea (CPAP) e intubación endotraqueal en recién nacidos a término y prematuros, según la evidencia científica y el conocimiento disponibles . El objetivo de estas guías es proporcionar una actualización de las publicadas en 2009 (10), con el objetivo de promover y difundir las buenas prácticas clínicas como un estándar de cuidado para todos los servicios de neonatología.

 

Método

 

Desarrollo de las guías

 

Un panel de expertos, compuesto por neonatólogos y anestesiólogos pediátricos con experiencia comprobada en el campo de la analgesia y la sedación que trabajan en el grupo de estudio del dolor de la Sociedad Italiana de Neonatología, recibió un mandato de la Sociedad para actualizar estas guías. Incluían profesionales con experiencia conocida en la metodología de graduación de Evaluación y Desarrollo de Recomendaciones (GRADE) (11).

El grupo realizó una revisión de la literatura desde 1966 hasta 2017 en cada procedimiento consultando Medline, la Biblioteca Cochrane, Scopus y las bases de datos de ISI Web of Knowledge, utilizando tanto términos de encabezado de sujeto médico (medical subject heading) y palabras elegidas libremente en varias combinaciones. Estas fueron: lactantes, recién nacidos, recién nacidos, dolor, analgesia, estrés, sedación, anestesia, premedicación, ventilación mecánica, ventilación no invasiva, CPAP nasal e intervención no farmacológica. También se utilizaron términos específicos para los fármacos involucrados, incluyendo fentanilo, morfina, opioides, benzodiazepinas y midazolam. No se aplicaron restricciones de búsqueda, tales como idioma, para lograr la cobertura de búsqueda lo más amplia posible.

Cada miembro del grupo de trabajo asumió la responsabilidad de uno o más procedimientos, analizando la literatura disponible y evaluando cada documento según el enfoque GRADE (11). Este primer paso hacia el desarrollo de las guías se documentó en un formato ad hoc para resumir la calidad de la evidencia que respalda la eficacia y seguridad de cada intervención analgésica. Esta fue la siguiente : alta versus moderada, basada en la evidencia de ensayos clínicos controlados randomizados y o revisiones sistemáticas de ensayos randomizados y baja o muy baja, basado en estudios de casos y controles o observacionales.

Los papers se bajaron para considerar las limitaciones del estudio para los ensayos clínicos randomizados de acuerdo con el sistema GRADE, para tener en cuenta la inconsistencia, la indirectas , la imprecisión o el sesgo de publicación. Los documentos también se actualizaron para considerar una gran magnitud de los efectos, relaciones de dosis-respuesta y la presencia de posibles factores confundentes que se podría esperar que reduzcan un efecto demostrado. El grupo de trabajo celebró reuniones mensuales durante un período de seis meses y llegó a un consenso sobre la calidad de la evidencia y la calificación final de la recomendación (fuerte versus condicional) para cada método de control del dolor.

Los grados de las recomendaciones indicadas en este documento reflejan la medida en que los efectos positivos esperados del uso de un solo método analgésico en el recién nacido superan los efectos no deseados :

  • Fuerte significa que el efecto deseable logrado al cumplir con la recomendación supera indudablemente cualquier efecto no deseado y la mayoría de los pacientes se beneficiarían del tratamiento recomendado.

  • Condicional se aplica a los métodos que probablemente tienen más beneficios que efectos secundarios, pero su valor es menos que seguro.

 De acuerdo con esta clasificación, las recomendaciones fuertes deben ser implementadas como cuidado estándar, mientras que las recomendaciones condicionales deben considerarse opciones terapéuticas para compartir con el equipo de salud tratante , otros cuidadores y los padres.

Los efectos esperados o outcomes , del uso de analgésicos: menos dolor, cuando se mide con una escala de dolor; mejores scores compuestos de dolor; mejores parámetros fisiológicos y de comportamiento en términos de disminución de la frecuencia cardíaca, desaturación, tono vagal, expresiones faciales, tiempos de llanto; otros outcomes que indican una menor necesidad de tratamientos adicionales y costos adicionales para prevenir las complicaciones relacionadas con el control inadecuado del dolor.
Una vez aprobado por el grupo de trabajo, el
documento fue sometido a revisión crítica por un equipo externo multidisciplinario de expertos, incluyendo pediatras, neonatólogos, matronas, anestesistas, psicólogos y un representante del grupo de trabajo de la Sociedad Italiana de Neonatología sobre calidad del cuidado para verificar aspectos metodológicos. Los representantes de las asociaciones de padres también revisaron y aprobaron el documento. El consejo de la Sociedad Italiana de Neonatología aprobó el documento final y lo distribuyó a todos los neonatólogos asociados.
 

Resultados

 

Ventilación mecánica invasiva

  • Durante la ventilación mecánica, se debe minimizar el estrés neonatal reduciendo y concentrando las maniobras dolorosas, reduciendo la iluminación y los niveles de ruido, proporcionando una contención adecuada para el recién nacido, individualizando los tratamientos, promoviendo la presencia de padres en la unidad de cuidados intensivos neonatales y utilizando analgesia no farmacológica proporcionada por soluciones dulces (12).  Muy baja calidad de evidencia. Fuerte recomendación.

  • Las maniobras de comfort no son capaces de disminuir los scores de dolor durante la aspiración endotraqueal (12).  Muy baja calidad de evidencia. Recomendación condicional.

El enfoque farmacológico analgésico sistémico durante la ventilación mecánica invasiva diferirá según si se espera que la ventilación mecánica dure un tiempo corto o largo.

 

Corta duración esperada de ventilación mecánica, principalmente en prematuros afectados por síndrome de dificultad respiratoria

  • Para reducir el dolor agudo en recién nacidos en ventilación mecánica, se recomiendan bolos intermitentes de opioides, según se requiera, sobre la base de score de dolor y antes de los procedimientos invasivos. El objetivo de este enfoque individualizado para el dolor es administrar la dosis efectiva más baja de opioides y reducir las complicaciones del dolor no controlado, al mismo tiempo que se reduce el riesgo de altas dosis acumuladas de opioides (Apéndice 1) (13-15). Calidad moderada de evidencia. Fuerte recomendación.
    Los médicos deben favorecer los bolos de fentanilo (1-3 mcg / kg por vía intravenosa
    en al menos 5 minutos) o remifentanilo (0.25 mcg / kg / minuto) durante las maniobras dolorosas, en lugar de morfina, si el paciente está en riesgo de hipotensión y tiene menos de 27 semanas de edad gestacional (16).  Calidad moderada de evidencia. Recomendación condicional.

  • Se deben proporcionar bolos de morfina (10-50 mcg / kg, máximo 100 mcg / kg, en 15-30 minutos) en lugar de fentanilo si existe riesgo de presión intraabdominal aumentada (17). Baja calidad de evidencia. Recomendación condicional.

  • Para implementar este enfoque individualizado de bolos según se requiera en la práctica clínica, debe ser obligatorio estandarizar el monitoreo del dolor en la unidad de cuidados intensivos neonatales, basado en el dolor registrado como quinto signo vital. Los scores de dolor se deben registrar en la ficha clínica , junto con las estrategias analgésicas utilizadas en base a los scores de dolor, así como tambien la eficacia del tratamiento.

Larga duración esperada de ventilación mecánica, en recién nacidos a término y prematuros con insuficiencia respiratoria grave

  • Los clínicos deben favorecer una analgesia más constante, proporcionada por infusiones continuas de opioides, en recién nacidos a término y prematuros con insuficiencia respiratoria grave debido a enfermedades quirúrgicas, malformaciones, sepsis grave, hipertensión pulmonar y enfermedades neurológicas, que pueden requerir bolos frecuentes de opioides para mantener una analgesia adecuada y sedación (18-20). Calidad moderada de evidencia. Recomendación condicional.

  • Sin embargo, estos estudios, en su mayoría realizados en prematuros con síndrome de dificultad respiratoria, no demostraron que proporcionar infusiones continuas de opioides a neonatos con ventilación mecánica mejoró los outcomes neurológicos a corto plazo, hemorragia intraventricular grave, leucomalacia periventricular o muerte en los primeros 28 días de vida ( 18,20).

  • Los scores algométricos siempre deben utilizarse para titular la dosis de opioides. Calidad de evidencia no pudo ser evaluada. Fuerte recomendación.

  • Los pacientes deben recibir altas dosis iniciales para alcanzar un efecto analgésico rápido , luego deben reducirse a la dosis efectiva más baja, según los scores de dolor. Este enfoque reduce la dosis acumulativa de opioides y disminuye el riesgo de tolerancia (21,22) (Apéndices 1 y 2). Baja calidad de evidencia. Recomendación condicional.

  • No se recomiendan infusiones de morfina en recién nacidos prematuros hipotensos con edad gestacional inferior a 27 semanas (16).
    Calidad moderada de
    evidencia. Fuerte recomendación.

  • Los clínicos deben favorecer las infusiones continuas de fentanilo (dosis de carga de 1-2 mcg / kg durante 30 minutos, dosis de mantenimiento 0.5 - 3 mcg / kg / hora), en lugar de morfina, en presencia de una o más de las siguientes condiciones: riesgo de hipotensión y / o edad gestacional inferior a 27 semanas (16) y motilidad gastrointestinal reducida (23). Calidad moderada de evidencia. Recomendación condicional.

  • También debe preferirse fentanilo a morfina en presencia de insuficiencia renal, dado que es completamente inactivado por el hígado. La calidad de la evidencia no pudo ser evaluada. Recomendación condicional.

  • Las infusiones continuas de morfina deben favorecerse (dosis de carga de 25-50 mcg / kg, máximo 100 mcg / kg durante una hora, dosis de mantenimiento de 7- 50 mcg / kg / hora) en recién nacidos que se han sometido a cirugía abdominal y tienen riesgo de Presión intraabdominal aumentada (17). Baja calidad de evidencia. Recomendación condicional

  • Se deben administrar bolos adicionales de opioides antes de los procedimientos dolorosos invasivos o de ruptura de la piel, si la infusión continua o la analgesia no farmacológica son inadecuadas. En los casos en los que se requieren tratamientos a largo plazo, cuando el opioide existente ya no puede controlar el dolor de manera efectiva, incluso a la dosis máxima recomendada, se pueden rotar los opioides (21). Muy baja calidad de evidencia. Recomendación condicional.

 

Estrategias para prevenir y manejar problemas debidos a tratamiento prolongado con opioides durante ventilación mecánica

 

(Para obtener información más completa sobre signos y síntomas asociados con tratamiento prolongado con opioides durante ventilación mecánica, consulte Apéndice 2).

 

Sedación durante ventilación mecánica

 

  • En algunos casos se requiere un efecto sedativo más pronunciado en recién nacidos prematuros y a término sin hipotensión, por ejemplo, en casos de hipertensión pulmonar, escape de aire grave o después de cirugía mayor. Recomendamos las benzodiacepinas de acción corta, tales como Midazolam (bolo de 0.05-0.2 mg / kg por vía intravenosa durante 15 minutos o la infusión continua de 0.015-0.060 mg / kg / hora), en asociación con opioides. La asociación de benzodiacepinas y opioides puede ayudar a reducir la dosis de opioides o de relajantes musculares. Este enfoque, utilizado en la práctica clínica por los autores de las presentes guías, no ha sido documentado en la literatura. La calidad de la evidencia no pudo ser evaluada. Recomendación condicional.

  • Las dosis de midazolam deben individualizarse en función de la edad postconcepcional y el tratamiento debe limitarse a unos pocos días. La eliminación (clearance) del midazolam disminuye con el tratamiento concomitante con opioides y es por eso que el midazolam se debe usar en dosis más bajas en recién nacidos con ventilación mecánica que se tratan concomitantemente con opioides. Es importante tener en cuenta que el midazolam se debe usar con extrema precaución en los neonatos que reciben fluconazol o eritromicina, ya que estos fármacos son metabolizados por las mismas enzimas citocromáticas del hígado (31). Las infusiones de midazolam no se recomiendan actualmente para prematuros debido a la mayor incidencia de eventos neurológicos adversos (32,33). Baja calidad de evidencia. Recomendación condicional.

  • Hay poca evidencia clínica para apoyar el uso de otros medicamentos, tales como dexmedetomidina. Un estudio evaluó el uso de dexmedetomidina, un receptor agonista alfa-2 altamente selectivo con efectos sedantes y analgésicos, en 42 neonatos con ventilación mecánica y edad gestacional de 28 a 44 semanas. El uso de dosis de 0.05-0.2 mcg / kg / hora durante un total de 6-24 horas dio como resultado un buen efecto sedante y una buena tolerancia sin efectos adversos significativos (34). El uso de este medicamento ha sido aprobado por la Agencia Italiana de Medicamentos en 2016 para los recién nacidos donde otros tratamientos analgésicos han resultado ser ineficaces. Sin embargo, debido a los limitados datos disponibles, se recomienda un uso juicioso. Baja calidad de la evidencia. Recomendación condicional.

 

Ventilación No Invasiva con presión positiva al final de espiración

  • No hay estudios clínicos randomizados disponibles que cubran la ventilación no invasiva con presión espiratoria final positiva proporcionada por ventilación intermitente nasal o CPAP.

  • Nuestra recomendación es minimizar el estrés y utilizar técnicas analgésicas no farmacológicas (12). Muy baja calidad de evidencia. Recomendación condicional.

  • Se recomienda a los médicos que utilicen bolos intravenosos de opioides antes de procedimientos invasivos importantes, a la dosis mínima recomendada (morfina 10-30 mcg / kg y fentanilo 0.5-1 mcg / kg) si los neonatos tienen edad gestacional menor de 27 semanas. Un estudio que evaluó los bolos de morfina en prematuros con CPAP  nasal mostró scores de dolor reducidos. Sin embargo, se detectó una mayor incidencia de apnea en los prematuros con edad gestacional de menos de 28 semanas y en los tratados con dosis de morfina que fueron superiores a 30 mcg / kg (35). Baja calidad de evidencia. Recomendación condicional.

  • No es necesario discontinuar los opioides en recién nacidos extubados con ventilación no invasiva, ya que el efecto de la depresión respiratoria de los opiáceos generalmente se resuelve a medida que se desarrolla tolerancia. Al realizar la transición de ventilación invasiva a no invasiva, disminuya los opioides lentamente y controle el dolor mediante el uso de escalas algométricas. La calidad de la evidencia no pudo ser evaluada. Recomendación condicional.

  • Los médicos deben considerar la sedación con midazolam, como bolos o infusión continua, en neonatos a término con neumotórax y / o neumonía. La calidad de la evidencia no pudo ser evaluada. Recomendación condicional.

 

Analgesia para asistencia respiratoria durante hipotermia terapéutica

 

Existe una interacción compleja entre asfixia, hipotermia y fármacos analgésicos, dado que la asfixia puede disminuir la función renal y hepática, lo que afecta el metabolismo de los fármacos. La función del complejo P450, el cual metaboliza muchos de los fármacos utilizados para analgesia y sedación, es decir, los opioides y el midazolam, depende de la temperatura. La hipotermia leve o moderada disminuye el clearance sistémico de los fármacos metabolizados por el citocromo P450 entre 7% y 22% por grado Celsius por debajo de 37 ° C durante el enfriamiento (36). Los clínicos deben conocer la farmacocinética y farmacodinámica alteradas de los fármacos sedantes y analgésicos durante la hipotermia y la necesidad de una cuidadosa titulación de la dosis (37).

No hay estudios sobre el mejor opioide o el régimen más adecuado, a saber, bolos repetidos o infusión continua, para usar durante la asistencia respiratoria en neonatos en hipotermia. Los médicos que usan fentanilo como primera opción pueden administrar una dosis de carga de 1-2 mcg / kg durante 1 hora y luego titular la infusión a 0.5-1 mcg / kg / hora según la respuesta del bebé. Las concentraciones plasmáticas de fentanilo pueden aumentar al final del período de enfriamiento y permanecer elevadas en las primeras horas después del recalentamiento, por lo que el control de los efectos secundarios del fentanilo debe continuar después de que se suspenda el fentanilo (37). Los médicos que usan morfina como primera elección no deben exceder 10 mcg / kg / hora, ya que se ha reportado que las concentraciones de morfina sérica en rango tóxico son más comunes por encima de esta velocidad de infusión (38). Muy baja calidad de evidencia. Recomendación condicional.

Los bolos intravenosos de opioides (0.5 - 1 mcg / kg de fentanilo y 10-50 mcg / kg de morfina) en lugar de infusión continua pueden ayudar a reducir el riesgo de altas dosis acumuladas de opioides, al tiempo que controlan el dolor y agitación peligrosos  debidos a hipotermia. Ver párrafo sobre corta duración esperada de ventilación mecánica. La calidad de la evidencia no pudo ser evaluada. Recomendación condicional.
 

Intubación Endotraqueal

 

Para una revisión más completa de la literatura sobre intubación endotraqueal, consulte el Apéndice 3.

Antes del procedimiento INtubación - SURfactant - Extubación (INSURE), cuando se requiere una recuperación más rápida de la actividad respiratoria, usar Atropina 0.01-0.02 mg / kg seguida de medicamentos con vida media corta, tales como remifentanilo 2 mcg / kg en 60 segundos y succinilcolina 2 mg / kg; alternativamente, atropina puede ser seguida por un medicamento sin efecto depresivo significativo sobre función respiratoria, como propofol 1-2.5 mg / kg.

El tiempo necesario para recuperar la actividad respiratoria espontánea después de la administración de analgésicos sedantes y relajantes musculares es muy variable e impredecible, y la autonomía respiratoria debe evaluarse cuidadosamente antes de la extubación. Puede ser necesario proporcionar asistencia respiratoria al recién nacido hasta que se reanude la actividad respiratoria espontánea adecuada.

Alternativamente, y siempre que sea posible, los médicos pueden usar un medicamento antagonista, tal como Naloxona para revertir el efecto de los opioides, Flumazenil para revertir el efecto de las benzodiacepinas y Sugammadex para revertir el efecto del rocuronio. Actualmente no existe literatura sobre el uso de sugammadex en recién nacidos y es importante recordar que los agentes de reversión a menudo tienen una vida media más corta que los opioides que están revirtiendo (2,39,42,45,46,48,49). Calidad moderada de evidencia. Recomendación condicional.

Si no se dispone de línea venosa, a pesar de los esfuerzos realizados para establecer una línea intravenosa, especialmente en sala de parto, considerar usar un máximo de 2 dosis de midazolam intranasal (0,2 mg / kg) (50). Baja calidad de evidencia. Recomendación condicional.
Las consideraciones de seguridad para remifentanilo, ketamina, propofol y succinilcolina se presentan en Tabla 2.

 

Discusión

 

Este paper presenta las recomendaciones de un panel de expertos después de usar el sistema GRADE para revisar la calidad de la literatura sobre el control del dolor y el estrés en recién nacidos sometidos a intubación endotraqueal y ventilación asistida. La Sociedad quería llevar a cabo esta revisión, ya que esperaba que las recomendaciones resultantes promovieran y difundieran las buenas prácticas clínicas.

Esta revisión muestra que, a pesar del hecho de que hay muchos estudios disponibles, la calidad de la evidencia que respalda la eficacia y seguridad de cada intervención analgésica a menudo fue baja o moderada. Las razones para esto incluyen el número relativamente bajo de pacientes y sus características, por ejemplo, edades gestacionales y postnatales heterogéneas, y las dosis heterogéneas de fármacos y la presencia variable de fármacos concomitantes.

En general, todavía hay una brecha en el conocimiento, que incluye, pero no se limita a, la definición de la dosis exacta y el régimen terapéutico de los analgésicos capaces de contrarrestar los efectos adversos del dolor y el estrés, sin efectos secundarios significativos. Por esta razón, no se pueden dar recomendaciones fuertes universalmente.

A pesar de ésto, pensamos que era importante crear conciencia sobre el tema. Nuestro grupo de trabajo consideró que las herramientas basadas en evidencia deben ser compartidas para que el equipo completo de atención médica, otros cuidadores y padres involucrados puedan tomar decisiones fundamentadas e informadas sobre las diferentes opciones terapéuticas.

A lo largo del proceso de evaluación, el panel académico sintió la fuerte necesidad de abogar por una Guía práctica que proteja al neonato en desarrollo del dolor , pero también sensibilizar a los profesionales de la salud sobre la noción de estrés y dolor soportado por sus pacientes.
 

La revisión produjo 5 recomendaciones fuertes sobre los estándares de cuidado.

  1. Reducir el estrés neonatal y usar analgesia no farmacológica durante la ventilación invasiva.

  2. Favorecen los bolos intermitentes de opioides, administrados después de scores de dolor y antes de procedimientos invasivos, durante periodos cortos de ventilación mecánica, principalmente en prematuros afectados por síndrome de dificultad respiratoria.

  3. No usar infusión de morfina en prematuros de menos de 27 semanas de gestación.

  4. Siempre usar los scores algométricas para titular las dosis de analgésicos.

  5. Usar premedicación antes de intubación endotraqueal para una maniobra más rápida, menos dolorosa, menos traumática y más segura.

También desarrollamos 30 recomendaciones condicionales sobre opciones terapéuticas, incluyendo infusión de opioides durante la ventilación prolongada, en lugar de bolos según sea necesario. De hecho, si bien puede parecer intuitivo que los niveles más bajos de opioides son mejores, las secuelas negativas del dolor no tratado pueden ser incluso más dañinas que las consecuencias de los opioides que se conocen de forma incompleta.

 

Conclusión

 

Nuestra revisión produjo 35 recomendaciones sobre cuidado estándar y opciones terapéuticas relacionadas con analgesia y sedación de recién nacidos durante la ventilación y antes de la intubación endotraqueal. Se necesitan con urgencia más estudios clínicos randomizados prospectivos para ampliar nuestro conocimiento sobre los beneficios y peligros de los analgésicos en la frágil población de recién nacidos ingresados en la unidad de cuidados intensivos neonatales.