Encefalopatía neonatal: más allá de la encefalopatía hipóxico-isquémica

Jeffrey B. Russ           Division of Child Neurology , University of California San Francisco, San Francisco, CA

 

 

Brechas de práctica

1. La encefalopatía hipóxico-isquémica (EHI) es la causa más común de encefalopatía neonatal; sin embargo, los médicos deben reconocer otros factores etiológicos y comprender cuándo realizar una evaluación adicional.

2. La evaluación de la encefalopatía neonatal siempre debe incluir estudios de laboratorio en sangre, orina y líquido cefalorraquídeo, así como imágenes cerebrales y electroencefalografía.

3. Existe una superposición entre las diferentes causas de encefalopatía neonatal.

 

Introducción

La encefalopatía neonatal es una condición heterogénea que resulta de una serie de trastornos que comprometen la función del sistema nervioso central (SNC) durante los primeros días después del nacimiento (Tabla 1).

 

Tabla 1.- Diagnóstico diferencial para Encefalopatía Neonatal

 

 

Puede ser transitoria o indicativa de disfunción cerebral permanente. La historia materna, el parto y el curso perinatal y el examen físico pueden proporcionar pistas sobre la etiología de la encefalopatía neonatal. Los signos clínicos pueden incluir mala alimentación, insuficiencia respiratoria y convulsiones. Los hallazgos de encefalopatía en el examen físico pueden involucrar nivel de conciencia, tono, reflejos, inestabilidad autonómica y convulsiones (Tabla 2).

 

Tabla 2.- Hallazgos al examen sugerentes de Encefalopatía en un RN a término

 

Todos los recién nacidos con encefalopatía deben ser evaluados para detectar infecciones, lesiones cerebrales agudas y convulsiones (Tabla 3).

 

Tabla 3.- Evaluación diagnóstica recomendada para Encefalopatía Neonatal

 

Esto incluye estudios de laboratorio, imágenes del cerebro y video electroencefalografía (EEG). La evaluación debe ampliarse o adaptarse en función del escenario clínico. Los médicos de cuidados intensivos también deben utilizar “medidas neuroprotectoras” (Tabla 4) para todos los recién nacidos con encefalopatía para minimizar la lesión cerebral y optimizar la recuperación.

 

Tabla 4.-  Medidas neuroprotectoras para Neonatos con Encefalopatía

 

1.- Encefalopatía Hipóxico Isquémica

La EHI es la causa más común de encefalopatía neonatal. El uso del término "EHI" para describir la encefalopatía presume que es el resultado directo de un evento perinatal hipóxico, isquémico y / o asfixial. Debido a las diferencias en la definición de EHI y los criterios de inclusión para los estudios poblacionales de EHI, la incidencia ha sido difícil de definir. Se estima que ocurre en aproximadamente 1.5 por cada 1.000 nacimientos a término (3) (4) (6) y representa del 15 al ​​35% de todos los casos de encefalopatía neonatal en recién nacidos prematuros tardíos y a término, dependiendo de cuales criterios clínicos son utilizados para inferir directa o indirectamente un evento centinela hipóxico-isquémico. (7) Los estudios que examinaron retrospectivamente los factores de riesgo de EHI en recién nacidos prematuros tardíos y a término sugieren que, además de un evento centinela claro, otros factores indirectos intraparto pueden estar asociados con EHI, incluidos trazados cardíacos fetales anormales, ruptura prolongada de membranas, cordón nucal estrecho , distocia de hombros, meconio espeso o parto fallido al vacuum. (8)

Se piensa que la HIE representa un insulto hipóxico global al cerebro. (9) La lesión pasa por 3 fases, incluyendo la agresión hipóxico-isquémica inicial, seguida de efectos secundarios, tales como deficiencia mitocondrial, estrés oxidativo, excitotoxicidad, inflamación y etapas tempranas de necrosis neuronal y apoptosis. (9) (10) La tercera fase abarca la muerte celular a largo plazo, la inflamación, el recambio y reparación celular y la gliosis. (9)

 

La resonancia magnética (MRI) es la modalidad de imagen de elección para evaluar la extensión de la lesión hipóxico-isquémica (Figura 1), porque ofrece una imagen más completa y de alta resolución en comparación con la ecografía o la tomografía computarizada (TC). Por lo general, la EHI aparece en 1 de 2 patrones: 1) Se piensa que los infartos de cuencas hidrográficas parasagitales bilaterales simétricos que involucran la sustancia gris cortical y la sustancia blanca subcortical reflejan injuria hipóxica parcial prolongada, y 2) la afectación de los ganglios basales, tálamos, tronco encefálico, hipocampo y corteza rolándica se piensa que reflejan una injuria hipóxica global profunda y aguda en estas estructuras altamente activas metabólicamente.

 

Las características de ambos patrones se pueden observar en todo el espectro de gravedad de la EHI. (11) (12) (13) (14) Con el tiempo, la resonancia magnética cerebral puede evolucionar para mostrar cambios crónicos en las áreas de lesión aguda, los que pueden incluir atrofia de la corteza y núcleos grises profundos, ulegiria o encefalomalacia quística. (14)

Al realizar una resonancia magnética cerebral, es fundamental considerar el momento de la adquisición de la imagen en relación con la presunta lesión.

La resonancia magnética realizada antes de los 2 días de edad puede mostrar solo cambios sutiles en las secuencias anatómicas convencionales (T1 y T2), y se necesitan espectroscopía de resonancia magnética e imágenes ponderadas por difusión (DWI) para revelar evidencia de lesión. (12) (15) (16)

Si las imágenes se obtienen después de aproximadamente 7 días (o después de 10 días en bebés que han recibido hipotermia terapéutica), la DWI puede “pseudonormalizar” y las secuencias convencionales se vuelven más útiles para la interpretación. (12) (13) (15) (17) Muchos centros toman imágenes entre los 3 y 5 días de edad, después de que el bebé ha completado 72 horas de hipotermia terapéutica y mientras los cambios en las imágenes son evidentes tanto en las secuencias convencionales como en DWI. (12) (15) (16)
 

Actualmente, la única terapia con eficacia probada para la EHI es la hipotermia terapéutica. Múltiples ensayos han demostrado la seguridad y eficacia del enfriamiento de todo el cuerpo y la cabeza para mejorar los resultados para los recién nacidos prematuros tardíos y a término si se inicia dentro de las primeras 6 horas después del nacimiento. (18) (19) Se plantea la hipótesis de que el enfriamiento reduce las consecuencias perjudiciales de las lesiones secundarias y la inflamación. (18) Estudios más recientes han examinado terapias adyuvantes, tales omo la eritropoyetina, con estudios de fase II que muestran resultados prometedores, (19) (20) aunque los resultados de ensayos multicéntricos más grandes aún están pendientes. (21)
Para obtener más detalles sobre la fisiopatología, la presentación clínica, las terapias y los resultados de la EHI, los autores recomiendan varios artículos de revisión. (19) (22) (23) (24) (25)

 

2.- Infecciosa

La infección siempre debe considerarse una causa de encefalopatía neonatal. Los factores de riesgo de infección neonatal en recién nacidos a término incluyen infección materna en el momento del parto, rotura prolongada de membranas y colonización materna por estreptococos del grupo B (GBS). (26) La sepsis neonatal y la infiltración histológica del cordón umbilical son factores de riesgo independientes de encefalopatía neonatal (razón de probabilidad u Odds ratio :  8.67 y 11.80, respectivamente). (27) Los signos clínicos de infección como causa de encefalopatía incluyen inestabilidad de temperatura (hipo o hipertermia), hipotensión, apneas / bradicardias, ictericia y letargo. (28) La evaluación de laboratorio debe incluir cultivos de sangre, orina y líquido cefalorraquídeo (LCR). (29) (30) Si se sospecha una infección diseminada por virus del herpes simple (VHS) (ya sea por síntomas maternos o lesiones cutáneas sospechosas en el neonato ), deben analizarse muestras de cultivo de piel de varios sitios y una muestra de LCR para detectar el VHS. (31) La radiografía de tórax debe realizarse en neonatos con síntomas respiratorios.
 

Los estudios adicionales incluyendo un hemograma completo, proteína C reactiva y procalcitonina pueden ser útiles, pero no deben excluir el diagnóstico porque estos hallazgos pueden ser normales en recién nacidos con sepsis. (32) Los médicos deben tener un umbral bajo para el tratamiento temprano con antibióticos y antivirales empíricos en función de la determinación de la sepsis de aparición temprana o tardía y del patrón de resistencia de la unidad neonatal. (28) Se deben usar antibióticos con cobertura del SNC y aciclovir en niños con encefalopatía y sospecha de sepsis. La sospecha o confirmación de meningitis / encefalitis determina la duración del tratamiento. (32) Para los bebés con meningitis / encefalitis por HSV, el tratamiento prolongado con aciclovir puede mejorar los resultados del desarrollo a largo plazo. (33) Se estima que la sepsis neonatal causa un tercio de todas las muertes infantiles anualmente y conlleva un riesgo significativo de discapacidad. (28) Los neonatos con meningitis / encefalitis tienen un alto riesgo de sufrir lesiones en la sustancia blanca y secuelas del desarrollo neurológico. (28)

3.- Vascular

3.a.-  Stroke arterial isquémico (AIS)

 

El accidente cerebrovascular isquémico arterial perinatal (AIS) se define como un evento arterial cerebral oclusivo, típicamente tromboembólico, que ocurre después de las 20 semanas de edad gestacional y antes del día 28 postnatal. (34) (35) (36) (37) El término preciso "accidente cerebrovascular arterial isquémico ”se elige a propósito para distinguir las causas vasculares arteriales de las venosas (discutidas más adelante en este artículo) y para distinguir la naturaleza isquémica de la agresión del accidente cerebrovascular hemorrágico (también discutido más adelante). La prevalencia se estima en aproximadamente 1 por cada 4.000 a 5.000 nacimientos, y la gran mayoría ocurre en recién nacidos prematuros tardíos y a término. (34) (35) (38) (39)
 

Aunque se desconoce la patogenia exacta del AIS perinatal y es probable que sea heterogénea, varios factores de riesgo maternos e intraparto se han asociado con el AIS. (35) Estos incluyen antecedentes maternos de infertilidad (que requieren el uso de medicamentos estimulantes de los ovarios), preeclampsia, corioamnionitis y ruptura prolongada de membranas, (35) (40) que están relacionados con vasculopatía placentaria y un estado protrombótico proinflamatorio.

Una combinación de factores de riesgo prenatal aumenta aún más el riesgo de un neonato de AIS perinatal. (35) La cardiopatía congénita es otro factor de riesgo predisponente para las fuentes cardioembólicas de AIS. (38) (41) Otros factores de riesgo menos comunes que pueden aumentar el riesgo de AIS incluyen malformaciones vasculares congénitas, traumatismos y cateterismo arterial o el requerimiento de oxigenación por membrana extracorpórea. (38) (41) No se ha confirmado una asociación entre los trastornos protrombóticos y el AIS en estudios prospectivos grandes, lo que pone en duda la utilidad de las pruebas de trombofilia de rutina en pacientes con AIS. (38) (42)

 

Más de la mitad de los recién nacidos con AIS presentarán síntomas agudos (34) y presentarán hallazgos generalizados de encefalopatía neonatal, tales como convulsiones, nivel de conciencia deprimido o tono anormal. (36) (38) (43)

 

Las convulsiones sintomáticas agudas son la manifestación más común de AIS perinatal  y ocurren en 46 a 97% de los recién nacidos que presentan AIS. (34) (38) (43) (44) (45) Las convulsiones motoras focales son una presentación clínica común de AIS perinatal, mientras que la asimetría motora focal en el examen es poco común. (44) A lo sumo, se reportaron déficits motores focales en 16% a 30% de los neonatos con AIS, (38) (44) pero otros estudios reportan una incidencia más cercana a 3% a 7%. (34) (43) Por lo tanto, la ausencia de déficits motores focales no debería tranquilizar a los médicos contra el AIS.
Cuando el AIS no presenta síntomas agudos en el período neonatal, lo que ocurre en aproximadamente el 42% de los pacientes, generalmente se diagnostica más tarde, cuando los niños mayores o los niños pequeños presentan hitos del desarrollo o destreza manual temprana antes de 1 año de edad retrasados o evidencia de monoplejía o parálisis cerebral hemipléjica. (34)

 

La resonancia magnética cerebral es la modalidad de imagen de elección para el diagnóstico de AIS (Figura 1). En la fase aguda, el accidente cerebrovascular isquémico se evidencia primero como una lesión de difusión reducida, seguido de la aparición dependiente de la edad de los cambios de señal de T1 y T2 en el territorio afectado. (14) (37)

 

 

 

Figura 1. A. Secuencia aparente del coeficiente de difusión de un recién nacido a término de 4 días que muestra lesión difusa hipóxico-isquémica, con lesión significativa en los núcleos de grises profundos (flechas amarillas), así como en la corteza (flechas azules). B. Imagen de resonancia magnética (RM) axial con coeficiente de difusión aparente de un recién nacido a término de 2 días con una distribución en la arteria cerebral media izquierda de un accidente cerebrovascular isquémico arterial (flecha amarilla). C. Resonancia magnética axial ponderada en T1 de un recién nacido de 28 días con trombosis extensa del seno venoso (la flecha amarilla corresponde a un coágulo hiperintenso en la vena de Galeno y seno recto) complicada por una hemorragia talámica derecha con extensión intraventricular (flechas azules). D. Imagen de resonancia magnética axial ponderada en T2 de un recién nacido a término de 1 día que muestra una hemorragia en gran parte extraaxial con un componente intraparenquimatoso más pequeño dentro del lóbulo temporal medial izquierdo (flecha amarilla), así como extensión intraventricular en el cuerno occipital de el ventrículo lateral derecho (flecha azul). Se presume que la hemorragia es secundaria a una trombosis del seno venoso cerebral.

 

La evidencia a largo plazo de una agresión perinatal remota se identifica típicamente como un área de encefalomalacia en la resonancia magnética del cerebro. (14) Las anomalías en las imágenes son evidentes dentro de la distribución vascular del vaso afectado, que en la gran mayoría de los casos de accidente cerebrovascular perinatal (74%) es la arteria cerebral media (ACM), con predilección por la ACM izquierda (53%). sobre la derecha (35%). (35) A diferencia del accidente cerebrovascular en adultos, las intervenciones disponibles para el AIS perinatal son mínimas. Por lo general, la terapia aguda se dedica a cuidados de apoyo y medidas neuroprotectoras (Tabla 4). (37) Debido a la baja incidencia de recurrencia, (46) hay pocas indicaciones para la anticoagulación aguda o en curso para el AIS perinatal, a menos que haya una fuente cardioembólica. (47) (48)

 

Las intervenciones a largo plazo están orientadas a minimizar las secuelas del AIS perinatal, incluida la rehabilitación con terapia física y ocupacional, uso de aparatos ortopédicos, intervenciones quirúrgicas ortopédicas y tratamiento farmacológico de la epilepsia, el dolor y la espasticidad. (49) (50) El establecimiento temprano de estos servicios puede ayudar a optimizar los resultados. (49) Una discusión en profundidad del enfoque a largo plazo del tratamiento para el SIA perinatal se analiza en detalle en otra parte. (49) (50)

 

3.b.- Trombosis de Seno Venoso Cerebral.

 

Neonates have the highest lifetime incidence of cerebral venous sinus thrombosis (cVST), typically estimated between 0.3 and 2.6 per 100,000, though rates as high as 12 per 100,000 have also been reported. (51)(52)(53) Risk factors for cVST include gestational diabetes, gestational hypertension, premature rupture of membranes, chorioamnionitis, neonatal sepsis, meningoencephalitis, dehydration, prothrombotic disorders, and congenital heart disease, among others. (51)(54)(55)(56)(57) Infants with cVST typically present with seizures, depressed level of consciousness, or diffuse jitteriness, and less commonly with focal deficits on examination. (51)(56)(57)

Los recién nacidos tienen la mayor incidencia de por vida de trombosis del seno venoso cerebral (cVST), generalmente estimada entre 0,3 y 2,6 por 100.000, aunque también se han informado tasas tan altas como 12 por 100.000. (51) (52) (53) Los factores de riesgo de cVST incluyen diabetes gestacional, hipertensión gestacional, rotura prematura de membranas, corioamnionitis, sepsis neonatal, meningoencefalitis, deshidratación, trastornos protrombóticos y cardiopatía congénita, entre otros. (51) (54) (55) (56) (57) Los lactantes con cVST suelen presentar convulsiones, disminución del nivel de conciencia o nerviosismo difuso y, con menos frecuencia, deficiencias focales en la exploración. (51) (56) (57)

Brain MRI with magnetic resonance venography (MRV) is the imaging modality of choice for cVST (Fig 1). Ultrasonography with Doppler can also help with the diagnosis of cVST if MRI/MRV is not immediately available. (57) Imaging reveals disruption of venous blood flow at the area of thrombosis, which occurs more commonly in the superficial venous system than the deep venous system. (51)(55) Close to half of neonates with cVST have an associated parenchymal infarct, which is most often hemorrhagic. (51)(54)(56)(58) The parenchymal location of the hemorrhagic lesion is a relatively reliable indicator of the localization of the occluded vein or sinus. (57) Intraventricular hemorrhage in a term neonate should alert the clinician to the possibility of deep cVST. (59)

La resonancia magnética cerebral con venografía por resonancia magnética (MRV) es la modalidad de imagen de elección para cVST (Figura 1). La ecografía con Doppler también puede ayudar con el diagnóstico de cVST si la MRI / MRV no está disponible de inmediato. (57) Las imágenes revelan una interrupción del flujo sanguíneo venoso en el área de la trombosis, que ocurre con mayor frecuencia en el sistema venoso superficial que en el sistema venoso profundo. (51) (55) Cerca de la mitad de los recién nacidos con cVST tienen un infarto parenquimatoso asociado, que con mayor frecuencia es hemorrágico. (51) (54) (56) (58) La ubicación parenquimatosa de la lesión hemorrágica es un indicador relativamente confiable de la localización de la vena o el seno ocluido. (57) La hemorragia intraventricular en un recién nacido a término debe alertar al médico sobre la posibilidad de una cVST profunda. (59)
Supportive treatment of cVST includes intravenous hydration,   particularly if dehydration is thought to be a provoking factor, as well as treatment of underlying infection, control of seizures, and neurosurgical intervention for hemorrhage and/ or hydrocephalus if warranted. (55) Screening for genetic evidence of thrombotic disorders can be performed, but functional studies are thought to be of highest yield when repeated outside the period of acute illness. (57) The use of anticoagulation for cVST is controversial. Consensus guidelines (57)(60) lean toward recommending anticoagulation with unfractionated or low- olecular-weight heparin in neonates with cVST, even in the presence of cerebral hemorrhage. This is because the complications of untreated cVST—infarct, hydrocephalus, and death—can be devastating. Some cliniciansmay hesitate to use anticoagulation because of concerns about provoking or exacerbating hemorrhage, but multiple case series appear to confirm that the risk of additional hemorrhagic complications is low. (53)(56) Reassuringly, the vast majority of thrombosed vessels will recanalize after several months regardless of anticoagulation therapy. (56)
El tratamiento de apoyo de la cVST incluye hidratación intravenosa, particularmente si se cree que la deshidratación es un factor provocador, así como el tratamiento de la infección subyacente, el control de las convulsiones y la intervención neuroquirúrgica para hemorragia y / o hidrocefalia si se justifica. (55) Se pueden realizar pruebas de detección genética de trastornos trombóticos, pero se cree que los estudios funcionales son de mayor rendimiento cuando se repiten fuera del período de enfermedad aguda. (57) El uso de anticoagulantes para cVST es controvertido. Las guías de consenso (57) (60) se inclinan a recomendar la anticoagulación con heparina no fraccionada o de bajo peso olecular en neonatos con cVST, incluso en presencia de hemorragia cerebral. Esto se debe a que las complicaciones de la cVST no tratada (infarto, hidrocefalia y muerte) pueden ser devastadoras. Algunos médicos pueden dudar en utilizar la anticoagulación debido a la preocupación de provocar o exacerbar una hemorragia, pero las series de casos múltiples parecen confirmar que el riesgo de complicaciones hemorrágicas adicionales es bajo. (53) (56) Es tranquilizador que la gran mayoría de los vasos trombosados ​​se recanalicen después de varios meses, independientemente de la terapia de anticoagulación. (56)
 

3.c.- Hemorragia Intracraneal

 

A final vascular cause of neonatal encephalopathy is intracranial hemorrhage (ICH). Hemorrhage can occur in multiple anatomic compartments, including epidural, subdural, subarachnoid, intraparenchymal, or intraventricular hemorrhage. Subdural hemorrhage is the most commonly detected compartmental hemorrhage, occurring in about 95% of infants with both asymptomatic and symptomatic ICH. (61)(62) Often, infants are found to have multifocal hemorrhage involving multiple anatomic compartments. (61)(62)(63)  The causes for ICH are diverse. Risk factors for ICH vary from prenatal complications, such as gestational hypertension, maternal drug use, or placental abruption, to intrapartum or postpartum factors, such as assisted delivery, birth trauma, perinatal asphyxia, or coagulopathy. (62)(64)(65) Primary vascular abnormalities, such as aneurysms, arteriovenousmalformations, venous malformations, or cVST, are less common, but can also manifest with ICH. (51)(56)(65) Neonatal thrombocytopenia in particular is thought to be a specific risk factor for ICH. (63)(65)(66) Finally, genetic vascular disorders, such as mutations in COL4A1/2, which can present with perinatal ICH as part of a broader clinical spectrum, are increasingly identified. (67)(68)

 

Multiple case series have observed seizures or apnea as the presenting symptoms in the vast majority of infants with ICH. (62)(63) Brain MRI is the ideal imaging modality for ICH (Fig 1), with MRV performed to evaluate for a cVST and magnetic resonance angiography performed to evaluate for an arterial anomaly. Ultrasonography and CT are less informative but can be useful if more rapid imaging is warranted. (65) If the cause of ICH is not clear from imaging, clinicians should consider genetic testing for heritable vascular disorders,  particularly if there is a strong family history or other syndromic features are present on examination. Management of ICH in neonates begins with supportive care (Table 4): maintaining hemodynamic stability; treating seizures and infections; and correcting anemia, thrombocytopenia, or coagulopathy. (65) Obstructive hydrocephalus is a common complication of large intraventricular hemorrhage and infants’ head circumference should be measured daily. Signs of increasing intracranial pressure, including increasing head circumference, bulging fontanel, or worsening encephalopathy, should alert the clinician to evaluate for hydrocephalus or recurrent or ongoing hemorrhage. (65) A few cases may require neurosurgical intervention, namely CSF diversion for severe obstructive hydrocephalus. (62)(63) Mortality from ICH is also variable, depending on the etiology, location, and severity of the hemorrhage, as well as comorbidities; however, outcome studies have shown that 75% to 100% of infants survive after ICH. (62)(63)

4.- Metabólica

 

4.a.- Transient Metabolic Disturbances.

 

Neonatal encephalopathy can be a secondary manifestation of transient electrolyte imbalances or metabolic disturbances that are themselves the result of a diverse array of conditions, including systemic illness, specific organ malfunction, endocrine disorders, congenital disorders, or iatrogenic causes. A comprehensive list of all potentialmetabolic causes is beyond the scope of this review. However, we will include some specific examples to illustrate the appropriate evaluation for metabolic causes of neonatal encephalopathy. Of the major electrolyte derangements, abnormal levels of sodium, calcium, and magnesium in particular can lead to altered mental status, seizures, and other neurologic sequelae. (69) Neonates have immature kidneys and mineralocorticoid resistance and are therefore susceptible to electrolyte imbalances, particularly hyponatremia. (70) Secondary causes of electrolyte abnormalities are also common, because hyperkalemia, hypernatremeia, and hyper- and hypocalcemia occur frequently in neonatal sepsis. (71) Care should be taken with hydration and electrolyte repletion, because iatrogenesis is also a culprit of neonatal electrolyte disorders. (70)

 

 

Neonates are also particularly susceptible to encephalopathy from hypoglycemia. Common risk factors for hypoglycemia include perinatal stress, sepsis, large-for-gestation size, intrauterine growth restriction, maternal diabetes, and polycythemia, whereas less common causes include inborn errors of metabolism, congenital heart disease, congenital hyperinsulinism, and insulin-secreting tumors. (72)(73) (74) Although most infants with transient hypoglycemia are neurologically asymptomatic, brain injury and long-term neurologic deficits can result from prolonged or recurrent hypoglycemia, particularly when serum levels are less than 30 to 40 mg/dL (1.6–2.2 mmol/L). (72)(73) Hypoglycemic brain injury predominantly affects the parietooccipital lobes, (75) though there can be variable localization of brain injury. (73) To help prevent long-term visual, motor, or developmental delay from severe neonatal hypoglycemia, (73) all neonates with encephalopathy should undergo frequent glucose monitoring with rapid dextrose repletion as needed.

 

 

Profound hyperbilirubinemia can cause a spectrum of  neurologic dysfunction, from mild reversible symptoms to acute bilirubin encephalopathy and kernicterus with irreversible brain injury if left untreated. (76)(77) Although widespread screening for and treatment of neonatal hyperbilirubinemia have made neurologic injury increasingly rare, acute bilirubin encephalopathy is still estimated to occur in 1.6 per 100,000 live births. (78) Screening tools, such as the bilirubin-induced neurologic dysfunction  score or the kernicterus spectrum disorder toolkit, have been developed to assess the probability of neurologic injury from hyperbilirubinemia, incorporating neurologic examination findings, such the patient’s mental status, muscle tone, and motor dysfunction. (77)(79) Clinicians should keep in mind, however, that these neurologic signs are nonspecific for hyperbilirubinemia and may be seen with the many causes of neonatal encephalopathy discussed in this review. Typically, imaging findings of kernicterus involve symmetric injury of the globi pallidi but can also involve other deep nuclei of the brainstem and cerebellum. (80)

 

Finally, hyperammonemia and hepatic encephalopathy  secondary to acute liver failure is a rare cause of neonatal encephalopathy. Acute liver failure itself can result from a diverse array of hepatic insults, but cerebral edema with encephalopathy is an important, if often late, associated condition. (81)(82) Care is aimed at providing sedation and ventilation to the infant and correcting metabolic derangements and coagulopathies while diagnosis and mitigation of the underlying hepatic condition is under way. (81)(82) Neurologic management also includes the use of hyperosmolar therapy for cerebral edema and the reduction of intracranial pressure. (81)(82) Often liver transplantation is the definitive therapy; however, mortality from acute liver failure can be high. (81)(82)

 

4.b.- Inborn Errors of Metabolism.

 

 Inborn errors of metabolism result from mutations in 1 or more genes encoding enzymes responsible for the utilization of macronutrients,  small molecules, vitamins, or metals, or in genes that play a role in organelle function, such as those involved in mitochondrial, lysosomal, or peroxisomal disorders. Although individually rare, inborn errors of metabolism encompass hundreds to thousands of uniquely described disorders. (83) Many can present in the neonatal period, with most cases accompanied by neurologic symptoms. (83)(84) Encephalopathy in particular can be a prominent symptom, often because of disorders that result in the accumulation of toxic metabolites. (83)(85) We will highlight illustrative examples that may be encountered by the general practitioner, but   interested readers  are referred to several thorough reviews on inborn errors of metabolism. (83)(84)

Typically, a temporal pattern of latent encephalopathy in a previously healthy-appearing neonate should alert the general practitioner to consider inborn errors of metabolism, especially disorders that lead to toxic accumulation of metabolites as a result of increasing enteric intake of macronutrients, which overwhelm the defective catabolic pathway. (83)(84)(85) Likewise, neonates who become encephalopathic during highly stressful, catabolic states, such as infection or steroid use, or after recent dietary changes, should be screened for inborn errors of metabolism. (83)(84)

 

If no immediate cause is found, evaluation of the encephalopathic neonate should include screening laboratory tests for inborn errors of metabolism (Table 3), particularly if associated with suggestive examination findings, such as dysmorphic features, hepatomegaly, congenital abnormalities of other organ systems, or abnormal odor. A basic metabolic panel may reveal hypo- or hyperglycemia, as well as an anion gap, suggesting the presence of organic acids. (83) Liver function tests are requisite to screen for hepatic dysfunction, and an elevated ammonia level may suggest disorders of protein metabolism including urea cycle disorders. (84) A blood gas measurement can reveal metabolic acidosis, and an elevated lactate level might indicate ongoing anaerobic metabolism, unmasking a mitochondrial disorder or other disorder of energy failure. (83) Plasma amino acids and urine organic acids can be useful in screening for aminoacidopathies and organic acidurias, which are other categories of protein utilization disorders. (84) Abnormalities in the acylcarnitine profile and carnitine levels may suggest impaired fatty acid metabolism. (83) A urinalysis result that is positive for ketones may support a fatty acid disorder, ketone utilization disorder, or other disorders of energy failure. (83) The newborn screen is a powerful parallel tool to evaluate for many metabolic disorders, however results are often delayed by several weeks and the specific disorders included in testing vary by state. (83)

 

MRI may reveal characteristic patterns of brain involvement, such as the distinct constellation of findings observed in maple syrup urine disease or the distinguishing patterns of white matter involvement in various leukodystrophies. (86)(87) Imaging may also reveal the presence of cerebral edema, as seen with hyperammonemia. (85) Finally, magnetic resonance spectroscopy is often included because it allows for the specific evaluation of certain metabolites in affected brain regions. (86) In certain conditions, seizures may be observed on EEG, as with severe hyperammonemia, which is epileptogenic, (85)(88) or with some inborn errors of metabolism that are associated with early refractory epilepsy. (83)

If an inborn error of metabolism is suspected as a cause of encephalopathy, immediate steps should be taken to restore an anabolic state and reduce catabolic factors. Infants should receive copious intravenous hydration with dextrosecontaining fluids and care should be taken not to provide overly hypotonic fluids, which risk exacerbating cerebral edema. (83) Protein-free nutrition should be administered while urea cycle disorders, aminoacidopathies, and organic acidurias are being considered. (83) Hemodialysis may be considered if severe hyperammonemia or other presumedsmall-molecule toxicity is present. (83) Based on diagnostic results, and in consultation with metabolic disease specialists, more targeted dietary regimens and cofactor supplementation can then be implemented.

5.-  Toxicity/Medication-Related

A common and reversible cause of neonatal encephalopathy that should always be on the differential diagnosis is exposure to prenatal medications that cross the placenta, as well as postnatally administered medications with sedating effects. Likewise, prenatal exposure to illicit substances should also be considered. A number of maternal medications administered during the perinatal period may affect the neonate either transplacentally or via breastfeeding, resulting in encephalopathy marked by irritability, feeding difficulties, altered crying, jitteriness, convulsions, or other abnormal movements. (89)(90)Maternal antiseizure medications (ASMs), tricyclic antidepressants, lithium, or selective serotonin reuptake inhibitors have been associated with convulsions and a withdrawal syndrome in neonates. (89) A less clear link has been suggested with maternal use of antipsychotics or benzodiazepines. (89)Maternal levothyroxine has also been associated with neonatal encephalopathy, as well as concurrent thyroid endocrinopathy. (1) Intrauterine exposure to illicit substances, specifically opiates, has become an increasingly common phenomenon.

 

 

(91) Both illicit opiate use, as well as maternal opiate replacement therapy, can be associated with neonatal abstinence syndrome (NAS), which can present with elements of neonatal encephalopathy. (90) NAS is a well-studied syndrome with commonly accepted protocols for both pharmacologic and nonpharmacologic therapies. (92) It is also worth recognizing that polysubstance use is common, and while other illicit substances are less likely to cause an immediate and obvious neonatal encephalopathy, associated multifactorial comorbidities (eg, alcohol use, unstable housing, inconsistent prenatal care, and concurrent mental health disorders) can affect a neonate’s long-term development. (91)

Postnatally, sedatives, ASMs, and opiate replacement therapy forNAS can iatrogenically (often intentionally) suppress a neonate’s mental status. Here, the benefits of treating the underlying pathology need to be weighed against the risks of prolonged sedation on a case-by-case basis. Generally, clinicians should strive to provide supportive care while aiming to minimize excessive exposure to these medications as clinically able.
For any neonate with encephalopathy, the clinician should take a careful maternal social history, specifically inquiring about maternal medical history, prescription medication use, and illicit substance use. Toxicology screening can be performed on both the mother and neonate. Medications used during labor and delivery, as well as the infant’s current medication list, should be reviewed thoughtfully with the goal of reducing any prolonged or unnecessary exposure to sedating agents. Supportive care and treatment of NAS should be undertaken accordingly.

6.- Seizures/Epilepsy

6.a.- Acute Symptomatic Seizures.

 

Seizures are a common sign of neonatal encephalopathy and the seizures and their treatment may also contribute to ongoing encephalopathy. Acute CNS injury is the most common cause of seizures in neonates. EEG is essential for identifying and characterizing seizures in neonates (Fig 2). The American Clinical Neurophysiology Society (ACNS) 2011 guidelines recommend continuous EEG monitoring for 24 hours in high-risk neonates, or until paroxysmal events of interest have been captured, or at least 24 hours after the last electrographic seizure. (93) Neonatal seizures often do not have a clinical correlate, and clinical signs are easy to misinterpret, making them difficult to identify without EEG monitoring. Stereotyped events that should raise suspicion for seizures are focal tonic-clonic movements, fixed gaze deviation, myoclonus, bicycling movements of the legs, and autonomic paroxysms (unexplained apnea, cyanosis, cyclic tachycardia, or elevated blood pressures). (93) Seizures are more likely to be focal than generalized. (94)

Seizures in neonates should be treated with ASMs.  Phenobarbital is the most commonly used ASM, followed by levetiracetam, fosphenytoin, and benzodiazepines. (95) A recent trial found that levetiracetam has far inferior efficacy compared with phenobarbital for seizures in neonates. (96) More than half of neonates will require 2 or more ASMs to control seizures. (95)(97)  Mortality is strongly associated with seizure burden, with mortality rate as high as 26% in neonates with status epilepticus. (95) EEG background can also provide valuable information about the degree of encephalopathy and prognosis. (98) When physical examination findings are obscured, such as when receiving sedative or paralytic medications, the degree of discontinuity seen on the EEG background can be a helpful objective marker of encephalopathy.

6.b.- Neonatal-Onset Epilepsy.

 

Although most seizures in neonates result from acute CNS injury, epilepsy syndromes can present in the neonatal period. About 13% of neonates with seizures have neonatal-onset epilepsy. (95) Seizures lasting longer than 72 hours should prompt evaluation for an underlying genetic or metabolic cause, which are  important to recognize because the treatment may differ. For example, epileptic myoclonus can be associated with inborn errors of metabolism, such as vitamin B6 eficiency. (94) Family history of epilepsy may be a clue, as is seen in benign familial neonatal seizures caused by KCNQ2 mutations. Seizure semiology that  includes tonic seizures, asymmetric posturing with shifting laterality, or spasms should raise suspicion for an epileptic encephalopathy. (99) In these cases, early recognition of electroclinical syndromes can allow precision medicine treatment. (99) A targeted gene panel should be used to evaluate for genetic causes of neonatal-onset epilepsy.

7.- Congenital Brain Malformations

Congenital brain malformations are an uncommon cause of encephalopathy in neonates. A child may be diagnosed based on prenatal imaging (ultrasonography and MRI), and physical findings, such as micro- or macrocephaly, dysmorphisms, or neurocutaneous findings, can also be clues to an underlying disorder (Fig 3). (100) Other examples include evaluating for midline defects that can suggest a disorder of holoprosencephaly spectrum. (101) Evaluation should include genetic testing, starting with karyotype and chromosomal microarray, followed by targeted gene panel (if the clinical findings are suspicious for a particular syndrome) or whole-exome sequencing. (101) Treatment is supportive, but early identification can guide anticipatory management. For example, malformations of cortical development carry a higher risk of epilepsy. (102) ACNS guidelines recommend EEG monitoring for neonates with genetic syndromes including those of the CNS. (93)   Identifying congenital brain malformations can help with prognosis, guide future management, and alleviate parental distress. Infants with encephalopathy who have congenital malformations have a worse prognosis than infants with encephalopathy without malformations; they have double the risk of mortality at 2 years of age and are 3 times more likely to develop cerebral palsy. (103)

Resumen

• La encefalopatía neonatal describe una constelación clínica de síntomas neurológicos que pueden incluir cambios en el estado mental, desde irritabilidad hasta coma, hipotonía, movimientos anormales, mala alimentación, disminución de los reflejos primitivos y convulsiones.

• La encefalopatía neonatal ocurre en 2 a 6 de cada 1.000 recién nacidos a término. (1) (2) (5) (6)

• La EHI es una encefalopatía que se presume es secundaria a un evento de depresión intraparto.

• La EHI se presenta en aproximadamente 1.5 de cada 1.000 bebés. (3) (4) (6)

• Para la encefalopatía secundaria a HIE solamente, la hipotermia es la única intervención terapéutica con resultados neurológicos beneficiosos comprobados. (18) (19)

• Otras causas de encefalopatía neonatal incluyen afecciones vasculares, metabólicas, relacionadas con la toxicidad / medicamentos, infecciosas, genéticas / congénitas y epilépticas.

• La encefalopatía neonatal puede ser multifactorial y puede haber una superposición entre las diferentes causas.

• Todos los recién nacidos con encefalopatía deberían recibir idealmente estudios séricos básicos, una resonancia magnética cerebral y un electroencefalograma con estudios dirigidos adicionales basados ​​en consideraciones de diagnóstico (tabla 3).

Referencias